경도 자율 코티솔 분비 (Mild autonomous cortisol secretion, MACS)는 유병률이 높고 당뇨병, 고혈압, 비만, 고지혈증 및 골다공증과 같은 대사성 질환의 동반과 연관되어 있으며, 심혈관계 질환 및 사망의 위험도 증가시키는 것으로 알려져 있어 최근 많은 관심을 받고 있다. 이전에 MACS 환자에서 부신절제술이 당뇨병, 고혈압, 비만 및 고지혈증의 개선을 가져온다는 연구들이 발표되었으나 대부분 후향적 연구였고, 단 2개의 전향적 무작위 대조 시험이 있었으나 이 연구들은 환자 수가 적고, 추적 관찰 기간이 충분하지 않다는 제한점이 있었다. 따라서 본 연구는 더 큰 환자 수와 긴 추적 관찰 기간을 가지고 MACS 환자들에서 부신절제술의 효과를 전향적 무작위 대조시험으로 평가하고자 하였다.

본 연구는 한국의 서울아산병원, 삼성병원, 건국대병원에서 2011년부터 2014년까지 전향적으로 등록한 1,059명의 부신우연종 환자 중 MACS로 진단된 164명의 환자 중 연구 참여에 동의한 132명의 환자를 대상으로 부신절제술 군 또는 대조군에 무작위 배정하였다. MACS의 진단 기준은 2번의 1mg 하룻밤 덱사메타손 억제 검사 후 코티솔 값이 50 nmol/L 초과이면서 현성 쿠싱증후군의 전형적 증상이 없는 경우로 정의하였다. 부신절제술 군 58명, 대조군 60명이 추적을 완료하였으며, 성별과 나이를 매칭한 부신절제술 군 46명과 대조군 46명에서 체중, 혈당 및 혈압 호전 여부를 비교하였다.

연구에 포함되어 추적을 완료한 118명의 MACS 환자에서 추적 관찰 기간은 중앙값 48개월이었다. 성별과 나이를 매칭한 후, 부신절제술 군 (32.6%, 45.7%, and 45.7%, respectively)은 추적 관찰 기간 동안 체중, 혈당 및 혈압의 개선 빈도가 대조군에 비해 (6.5%, P=0.002; 15.2%, P=0.002; and 23.9%, P=0.029, respectively) 유의하게 높았다. 부신절제술 여부 (OR=10.38, 95% CI 2.09-51.52, P=0.004), 체질량지수 (OR=1.39, 95% CI 1.08-1.79, P=0.010), 1mg 하룻밤 덱사메타손 억제 검사 후 코티솔 값 (OR=92.21, 95% CI 5.30-1604.07, P=0.002)은 체중 개선과 유의한 연관성이 있는 임상적 인자들이었다. 부신절제술 여부 (OR=5.30, 95% CI 1.63-17.25, P=0.006), 당뇨병 여부 (OR=8.05, 95% CI 2.34-27.65, P=0.001)는 혈당 개선과 유의한 연관성이 있는 임상적 인자들이었다. 부신절제술 여부 (OR=2.27, 95% CI 0.87-5.94, P=0.095), 고혈압 여부 (OR=10.77, 95% CI 3.65-31.81, P<0.001)는 혈압 개선과 유의한 연관성이 있는 임상적 인자들이었다.

본 연구는 MACS 환자에서 부신절제술이 체중, 혈당 및 혈압의 개선 효과를 가져온다는 것을 밝혀낸 지금까지 발표된 것 중 가장 큰 규모의 무작위 대조 시험으로서의 의의를 가진다. 향후 연구들을 통해 MACS 환자들에서의 부신절제술의 효과가 추가로 입증된다면 MACS 환자에서 수술적 치료에 대한 보다 적극적인 가이드라인 제시에도 영향을 미칠 것으로 생각된다.

경도 자율 코티솔 분비 (Mild Autonomous Cortisol Secretion, MACS)가 동반된 부신 우연종 환자는 다양한 대사성 질환과 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 이전 연구에서 비기능성 부신우연종 환자 (Non-Functioning Adrenal Incidentaloma, NFAI)에 비해 MACS 환자에서 골다공증 및 골절의 증가를 보고하기는 하였지만 몇몇 연구에서는 이를 입증하지 못하였다. 따라서 본 체계적 고찰 및 메타분석 연구에서는 이전에 발표된 연구들을 종합하여 MACS가 환자의 골 건강 (골절, 골다공증, 골밀도, 골미세구조 및 골표지자)에 미치는 영향을 평가하고자 하였다.

본 연구에서는 PubMed/MEDLINE, Embase 및 Web of Science 데이터베이스를 활용하여 2023년 11월까지 발표된 MACS 환자에서 골절, 골다공증/골감소증 또는 골미세구조, 골표지자에 대해 보고한 관찰 연구들을 체계적 고찰하였고, 총 16개의 관찰 연구가 분석에 포함되었다. 본 연구에서는 역분산법을 이용하여 MACS 환자에서 골절 및 골다공증/골감소증의 통합 유병률을 분석하였고, 메타회귀분석을 이용하여 나이, 성별, 24시간 소변 유리 코티솔, 디하이드로에피안드로스테론 황산염 중 골절의 예측 인자를 평가하였다. 또한 MACS 환자에서 NFAI 환자와 비교하여 골절 및 골다공증/골감소증의 통합 우도비를 분석하였으며, 골밀도 및 골표지자의 통합 평균 차이를 분석하였다.

연구에 포함된 16개의 관찰 연구 중, 11개의 연구에서 MACS는 1mg 하룻밤 덱사메타손 억제 검사 후 코티솔 값 1.8 ug/dL 초과로 정의되었고, 2개의 연구에서는 5.0 ug/dL 초과, 나머지 3개의 연구에서는 1.9-5.0 ug/dL 또는 3 ug/dL 초과로 정의되었다. 본 연구에서 전체 골절 (척추 및 비척추 골절), 척추 골절 및 골다공증/골감소증의 통합 유병률은 MACS 환자에서 각각 43% (95% CI 23-62%), 45% (95% CI 22-68%), 50% (95% CI 33-66%)였다. 메타회귀분석에서 나이, 성별, 24시간 혈중 유리 코티솔 및 디하이드로에피안드로스테론 황산염은 골절 위험을 예측하지 못했다. 전체 골절 (OR=1.61, 95% CI 1.18,2.20, P=0.0026), 척추골절 (OR=2.10, 95% CI 1.28,3.45, P=0.0035) 및 골다공증/골감소증의 (OR=1.46, 95% CI 1.15,1.85, P=0.0018) 통합 우도비는 NFAI 환자에 비해 MACS 환자에서 유의하게 높았다. MACS 환자는 NFAI 환자에 비해 요추 (mean difference -0.07g/cm2, 95% C -0.11, -0.03, P=0.0004) 및 대퇴 경부 골밀도가 (mean difference -0.05g/cm2, 95% CI -0.08, -0.02, P=0.0045) 유의하게 낮았다. 제한적 자료에서 MACS 환자에서 골미세구조가 악화되고 골표지자는 변화 없는 것을 보고하였다.

본 연구는 최근까지 발표된 여러 연구들의 체계적 고찰과 메타 분석을 통해 MACS 환자에서 골절 및 골다공증/골감소증의 가능성이 NFAI 환자에 비해 1.5-2.0배 증가함을 보여주었으며, MACS 환자에서 정기적으로 골대사 질환을 선별하기 위한 평가가 필요함을 보여주었다.