1. 연구실 개요

건강한 지방조직은 에너지 저장 및 내분비 기능 등 체내 항상성 유지에 있어 주요한 대사 기능을 수행하는 반면, 체내 지질의 과다 축적으로 유발되는 비만은 당뇨, 고혈압, 동맥경화 등 만성 대사질환의 유병률 증가와 상관성이 있다. 현대사회의 생활 습관과 관련된 에너지 대사 불균형으로 전 세계적으로 비만화가 가속되고 있으며 비만 관련 대사질환은 인류의 건강을 위협하고 있다. 지방조직을 구성하는 지방세포, 지방 전구세포, 면역세포 등은 주변 환경에 따라 역동적으로 변화하는 대사적 가소성을 지니고 있으며 이를 활용한 지방조직 리모델링 전략을 통해 대사 질환을 극복하고자 하는 시도가 활발히 이루어지고 있다.

본 연구실에서는 지방조직에 존재하는 지방세포의 기원이 되는 줄기세포의 정체성을 연구하고, 지방세포 분화에 상호작용하는 미세환경 세포들의 분자적 신호전달 경로를 연구하고 있다. 이를 바탕으로 건강한 지방조직 리모델링을 위한 지방세포 대사표현 형질을 조절하는 타겟을 발굴하고자 한다. 이와 동시에, 유전자조작 마우스를 활용하여 대사질환의 신규 표적연구를 진행하고 있다. 지방세포에 발현하는 유전자를 특이적으로 제거하여 지방조직 특이적인 유전자의 기능을 확인하고, 비만 또는 제2형당뇨 민감도를 확인함으로 대사질환 신규 표적을 발굴하는 연구를 진행하고 있다. 이외에도 지방조직 유래 생체지질의 생리활성을 연구하고 있다. 병적 상황에서 변화를 보이는 지방조직 유래 생체지질을 동정하고 이들의 생리활성 기능을 탐색하는 연구를 수행하고 있다.

2. 주요 연구 내용

1) 지방조직 상주 대식세포의 TM4SF19 매개 리소좀 활성 조절에 관한 연구
지방조직은 과도한 영양 섭취에 의해 지방조직 내 면역세포가 비정상적이고 스트레스를 받는 지방세포를 제거하며 새로운 지방세포로 대체하는 리모델링 과정을 거치게 된다. 특히, 지방조직에 유입되는 면역세포중 지질 관련 대식세포 (Lipid associated macrophages; LAMs) 는 지질 스트레스 및 염증관련 질환과 비만에 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 LAMs 에 특이적으로 발현하는 Transmembrane 4 L Six Family Member 19 (TM4SF19) 단백질의 분자적 기능을 탐색하고, 해당 단백질을 유전적으로 제거하였을 때 식이유도 비만 모델의 대사표현형에서 나타나는 변화를 연구하였다. TM4SF19은 대식세포 내 Vacuolar-ATPase와의 상호작용을 통해 lysosomal acidification을 억제하는 리소좀 막 단백질이다. TM4SF19 결손은 lysosomal acidification을 증가시키고 in vitro 및 in vivo에서 죽은 지방세포의 제거를 가속화하였다. 또한 TM4SF19의 결손은 고지방식이를 섭취한 마우스의 지방조직 내 LAM 축적을 줄이고 항염증 대식세포의 비율을 증가시킴으로, 지질대사 기능을 회복시키는 치료학적으로 건강한 리모델링을 일으킬 수 있다. 결론적으로 대식세포 특이적인 TM4SF19 발현을 감소시켜 인슐린 민감도 및 에너지 소비를 크게 개선하여, 비만 관련 대사 장애를 극복할 수 있는 새로운 전략을 제시하였다 (그림 1 & 참고문헌 1).

2) STK3/STK4-BNIP3-의존적 Mitophagy 조절을 통한 지방세포 에너지 대사 조절기전 연구
비만은 지방세포 내 미토콘드리아의 기능을 저하시키므로 지방세포의 산화 능력을 증가시키는 것이 전신 대사를 개선할 수 있는 새로운 전략으로 떠오르고 있다. 본 연구를 통해 Serine/Threonine-protein Kinase (STK) 3 및 STK4가 지방조직에서 미토콘드리아의 주요 생리적 억제 인자임을 밝혔다. STK3/STK4의 발현은 갈색 지방조직보다 백색 지방조직에서 더 높으며, 갈색 지방조직에서 STK3/STK4 발현이 저온환경 노출에 의해 저하되고 외과적 신경차단에 의해 증가하는 것을 발견했다. STK3/STK4의 유전적 억제는 미토콘드리아 양을 증가시키고 및 기능을 향상시켰으며, 베이지 지방조직의 uncoupling protein 1 (UCP1)의 발현을 안정화시키고, 고지방식이에 의해 유도된 대사 기능 장애를 예방하였다. STK3/STK4는 Mitophagy 수용체인 BCL2 Interacting Protein 3 (BNIP3)의 인산화 및 이량체 형성 (dimerization)을 조절하여 지방세포의 Mitophagy를 증가시켰다. 인간 비만 환자군에서 STK3/STK4의 발현이 증가한 것과 마우스 비만 모델에서의 STK3/STK4 약리학적 억제가 대사 기능을 개선한 것을 통해 STK3/STK4의 조절이 비만 관련 질병의 잠재적 표적이 될 수 있음을 제시하였다 (그림 2 & 참고문헌 2).

3) 지방세포 내 Lysoplamalogenase TMEM86A의 생리활성지질 조절 기능 연구
지질체 연구 기술의 발전을 통해 지방조직의 복잡한 지질 조성과 비만, 당뇨병, 심혈관 질환과 같은 대사 질환에서의 역할에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 지방조직 지질체학은 이러한 대사 질환의 분자 기전을 이해하고 생물 활성 지질 매개체와 잠재적 치료 대상을 식별하는 강력한 도구로 부상했다. 본 연구에서는 TMEM86A 결손 마우스 모델과 TMEM86A 과발현 지방세포 모델을 활용한 지질체 분석으로 리소플라스말로겐과 플라스말로겐이 TMEM86A에 의해 조절되는 것을 확인하였고, TMEM86A가 지방세포 내의 리소플라스마로겐을 분해하는 효소임을 밝혔다. 그뿐만 아니라 지방조직에서의 TMEM86A 결손은 protein kinase A 신호전달과 미토콘드리아의 활성화를 통해 에너지 소비 증가 및 항비만효과를 보였다. 특히 plasmenyl lysoplasmalogen (LPE P-18:0)은 PDE3B를 억제하여 protein kinase A 신호전달 경로를 활성화했으며 비만 마우스 모델에 LPE P-18:0 투여는 TMEM86A 결손 마우스 모델과 동일한 항비만효과를 보였다. 또한, LPE P-18:0가 비만 환자의 지방조직에서 낮게 검출된 것을 통해 LPE P-18:0의 임상적 중요성 및 비만 관련 대사 질환의 예방 및 치료 전략으로 제시되었다. (그림 3 & 참고문헌 3)

4) 비만, 당뇨 및 노화성 대사질환 치료제 개발을 위한 지방조직 리모델링 유도물질 탐색 연구
건강기능식품 및 의약품개발을 위한 공동연구를 통해 비만치료 후보 약물의 항비만 효능을 평가하고 있으며 국내외 특허, 기술이전의 성과를 창출하고 있다.