테스토스테론 치료는 뇌하수체나 고환의 질환으로 성선기능저하증이 있는 남성에서 bone density와 quality를 개선하는 것으로 보고되었다. 또한 이러한 효과는 노화로 인해 성선기능저하증이 있는 남성에서도 확인된 바 있다. 하지만 실제로 테스토스테론 치료가 골절 발생을 줄이는지에 대해서는 충분한 표본 수와 추적 관찰 기관을 가지고 평가한 연구가 이전에 없었다.

본 연구는 TRAVERSE trial (중장년층 성선기능저하증 남성에서 테스토스테론 치료의 cardiovascular safety를 분석한 double-blind RCT trial)의 subtrial 로서 참가자들의 clinical fracture incidence를 조사하였다. 45-80세의 기저 심혈관질환이 있거나 심혈관 질환의 고위험 군이면서 성선기능저하증이 동반된 남성을 대상으로 하였다. 성선기능저하증은 2회 이상 fasting morning testosterone <300 ng/dL (10.4 nmol/L) 이거나 1개 이상의 성선기능저하증의 증상이 있는 경우로 정의하였다. 피험자들은 transdermal 1.62% testosterone gel 치료 군과 위약 군으로 1:1 무작위 배정되었으며 매일 1회 펌프 1회 분량의 gel을 어깨 부위에 도포하였다. 매 방문시마다 피험자들에게 골절 발생 여부를 확인하고 만약 발생하였다고 보고했을 경우, 방사선 자료를 포함한 관련 의무 기록을 환자로부터 받고 실제 골절 발생 여부와 골절 부위를 확인하였다. Main fracture end point는 영상이나 adjudicator를 통해 확인된 first clinical fracture (spine or non-spine fracture)를 확인하였다.

5,204명 (테스토스테론 치료 군 2,601명, 위약 군 2,603명)을 대상으로 median 3.19년 follow-up 한 결과, clinical fracture가 테스토스테론 치료 군에서 91명(3.50%), 위약 군에서 64명(2.46%)에서 발생하였다 (Hazard ratio 1.43; 95% confidence interval, 1.04-1.97). 다른 type의 fracture (Non-high-impact clinical fractures, major osteoporotic fractures, hip fractures, clinical vertebral fractures 등)에서도 모두 테스토스테론 치료 군에서 위약 군보다 골절 발생률이 높은 경향을 보였다.

중장년층 성선기능저하증 남성에서 테스토스테론 치료는 위약 군에 비해 clinical fracture incidence를 낮추지 못했다. 오히려 테스토스테론 치료 군이 위약 군보다 골절 발생 건수가 더 많았다. 이는 기존의 테스토스테론 치료가 보여주었던 골밀도 상승효과와는 상반된 연구 결과이다. 따라서 본 연구 결과를 고려하였을 때, 테스토스테론 치료의 잠재적 이익과 위험을 고려하여 치료 여부를 결정하여야 할 것으로 보인다.

골다공증과 Cardiovascular Disease (CVD)은 고령 여성에서 모두 높은 유병률을 나타내는 질환으로 같은 위험인자 (나이, 성별, 흡연, 류마티스 관절염, 당뇨, 여성호르몬 결핍)와 pathogenesis를 공유한다는 연구 결과가 보고되고 있다. 근래 여러 질환들에 대한 risk prediction model 들이 개발되어 있지만 임상현장에서 이를 모두 사용하기엔 한계가 있다. 비록 FRAX는 골절 발생 위험을 평가하기 위해 개발된 도구이지만, 본 연구에서는 FRAX가 CVD risk에 대한 정보도 제공할 수 있을 것이라는 가설 하에 진행되었다.

50세 이상의 여성 중 골다공증 스크리닝을 위해 baseline DXA 검사를 시행한 Manitoba Bone Mineral Density Registry (between March 31, 1999 and March 31, 2018)를 이용하여 retrospective prognostic cohort study를 진행하였다. 모든 참가자들의 major osteoporotic fracture (MOF)에 대한 FRAX score를 계산하고 FRAX tool과 FRAX-defined risk factor들의 CVD incidence 예측 성능을 확인하였다. Incident MOF와 major adverse CV events (MACE; hospitalized acute myocardial infarction [AMI], hospitalized non-hemorrhagic cerebrovascular disease [CVA], or all-cause death)는 population-based healthcare data를 통해 발생 여부를 확인하였다.

총 59,696명의 여성 (평균 연령 65.7 ± 9.4 세)을 대상으로 평균 8.7년의 관찰한 결과, 6,021명 (10.1%)에서 MOF, 12,277명 (20.6%)에서 MACE가 발생하였다. 2,274명 (3.8%)에서 AMI, 2,061명 (3.5%)에서 CVA가 발생하였고 10,253명 (17.2%)이 관찰 기간 중 사망하였다. FRAX risk category low (10-yr predicted MOF <10%), moderate (10%-19.9%), high (≥20%)에 따른 MACE incidence는 각각 13.5, 34.0, 64.6 (per 1000 person-year)였다. CVD 과거력이 있는 경우를 제외하고 나이를 보정한 후에도 FRAX quintile이 증가할 수록 MACE hazard ratio(HR)가 올라가는 경향을 보였다 (all P-trend <.001). FRAX가 1 standard deviation 상승하면 MACE risk가 HR 1.99 (95% CI, 1.96-2.02)로 올라갔고 MACE의 각 요소들도 유의하게 risk가 올라갔다 (HR of AMI 1.68, CVA 1.87, death 2.13). FRAX의 각 위험인자들과 MACE와의 연관성을 보았을 때, parenteral hip fracture와 lower BMI를 제외한 모든 FRAX-defined risk factor들이 MACE와 독립적인 연관성을 보였다.

본 연구는 골다공증성 골절 위험을 예측하기 위해 개발된 FRAX가 CVD prediction value도 있음을 보여주었다. 추가 연구들을 통해 FRAX와 같은 risk prediction tool이 다른 만성질환 들에 대하여도 위험 예측이 가능한지 평가한다면, 임상 현장에서 더욱 효율적으로 사용 가능할 것으로 보인다.