터제파타이드 (Tirzepatide)는 39개의 합성 아미노산으로 구성된 이중 글루카곤유사펩티드-1(glucagon like peptide-1, GLP-1)과 가스트린억제폴리펩티드 (glucose dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 작용제로서 주 1회 주사용법으로 인슐린 데글루덱과 비교하여 우수한 혈당 강하 효과를 나타내었다. 터제파타이드 사용 이후 간기능의 호전 및 체중 감소도 확인되었으나 지방간이나 내장지방이나 피하지방에 미치는 영향에 대해서는 명확하지 않다.

이번 무작위, 평행군 연구에서는 이전 메트포르민 단독 혹은 sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) 억제제를 사용하면서 비알코올성 지방간 질환이 확인된 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 52주간 터제파타이드 또는 인슐린 데글루덱을 투약 이후 MRI proton density fat fraction (PDFF)로 측정된 간내 지방의 변화, 복부 내장/피하지방의 변화를 확인하였다. 연구 시작 전 지방간 인덱스(Fatty Liver Index)를 계산하여 60 이상이면서 당화혈색소 7.0-10.5% 인 자들을 대상으로 하였으며, 과음자, 체질량지수 45 kg/m2 이상, 사구체여과율 45 ml/min/1.73m2 미만인 자들은 제외하였다. 무작위 배정은 터제파타이드 5mg, 10mg, 15mg 와 인슐린 데글루덱 각 1:1:1:1로 배정되었고, 1차 결과 지표는 각 그룹별로 간 내 지방량의 변화였으며, 2차 결과 지표는 간내 지방량 10% 미만 도달율, 30%이상의 간내 지방량 감소 도달 비율, 내장지방 부피와 내장지방이 전체 지방 대비 차지하는 비율의 변화, 복부 피하지방의 변화, 내장지방과 복부피하지방 비율 변화로 설정하였다.

총 296명의 환자 (터제파타이드 5mg: 10mg: 15mg: 인슐린 데글루덱=71:79:72:74)가 등록되었고, 평균 연령 56.2세, 당뇨병유병기간 8.3년, 치료 시작 전 평균 당화혈색소 8.24%, 공복혈당 176.1 mg/dL, 지방간인덱스 84.68, 체질량지수 33.5 kg/m2, 중성지방 251.3 mg/dl 였으며 간기능은 비교적 정상이었고 (AST 22.0 IU/L, AST 29.8 IU/L, gamma GT 41.1 IU/L) 각 군간 차이는 없었다. 간내지방량은 평균 15.71%, 내장지방 부피와 전체 지방에서 내장지방의 비율은 각 6.55L, 11.14% 였으며, 복부 피하지방의 부피는 10.38L, 내장지방 대 복부피하지방 비율은 8.84% 였다. 52주간의 터제파타이드 혹은 인슐린 데그루덱 치료 이후 모든 군에서 MR PDFF로 측정된 간내 지방량의 감소가 확인되었으며 모든 터제파타이드 용량군에서 인슐린 데글루덱 대비 더 많은 감소를 나타내었다 (터제파타이드 5mg: 10mg: 15mg: 인슐린 데글루덱=29.78%:47.11%:39.59%:11.17%, 모든 P<0.05). 간내 지방량 10% 미만 도달율도 터제파타이드 군이 인슐린 데글루덱군 대비하여 10% 정도 높았으며 (60-78% vs. 35%), 기저 대비 30%이상의 간내 지방량의 감소 도달율도 터제파타이드 군이 높았다 (67-81% vs. 32%). 간내 지방량의 변화와 연관성을 가지는 지표로는 기저 간내 지방량 (ρ=-0.71, P<0.001), 내장 지방의 변화량 (ρ=0.29, P=0.006), 복부피하지방의 변화량 (ρ=0.33, P<0.001), 체중변화 (ρ=0.33, P<0.001), 당화혈색소의 변화량 (ρ=0.31, P<0.001)이 확인되었다. 내장지방의 변화는 인슐린 데그루덱에서는 관찰되지 않았으며, 터제파타이드 군에서는 유의미한 감소를 확인하였고, 이러한 결과는 복부 피하지방의 변화량과 내장지방 대 복부피하지방 비율의 변화에도 동일하였다. 이러한 지방량의 변화는 나이, 성별, SGLT2 inh 사용, 기저 체질량지수, 기저 당화혈색소 등의 나눈 하위 분석에서도 동일하게 나타났다. 혈당 호전의 효과는 모든 치료군에서 확인되었으며, 공복혈당은 인슐린 사용군과 터제파타이드군에서 차이가 없었으나, 당화혈색소는 터제파타이드군에서 더 많은 호전을 보였다.

주제 문장: 메트포민 단독 혹은 SGLT2 억제제를 사용하면서 혈당 조절이 잘 되지 않는 비알코올성지방간질환이 있는 제2형 당뇨병 환자에서 터제파타이드 사용이 인슐린 대비 간내 지방량 및 내장/피하지방 감소에 효과를 보였다.

비알코올성 지방간질환 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)는 전세계적으로 가장 흔한 만성간질환이며, 비알코올성지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)로 진행하여 간 섬유화 및 간경화, 말기간질환 및 간암의 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. 실로펙소 (cilofexor)는 비스테로이드 페녹소이드 X 수용제 작동제 (non-steroidal agonist of fernesoid X receptor)로 담즙산의 합성과 당신생, 지질신생을 억제하며, 펄소코스타트 (firsocostat)는 아세틸-코엔자임 A 카르복실레이즈 (acetyl-coenzyme a carboxylase, ACC) 억제제로서 간에서의 지질 신생을 저해하는 것으로 알려져 있다. 이 두가지 약제의 병합요법은 비알코올성지방간염와 진행된 간섬유화에서 괴사 염증과 섬유화 호전이 확인되었으며, 안전성이 입증되어 있다. 세마글루타이드 (semaglutide)는 글루카곤유사펩티드-1(glucagon like peptide-1, GLP-1) 작용제로 제2형 당뇨병 환자와 비만 환자에서 혈당 강하 및 체중감소 효과가 있고 비알코올성지방간염에서 섬유화의 악화 없이 지방간염의 호전을 보여 주였다. 이 세가지의 약제는 작용 원리가 달라 병합 요법 시 부작용은 감소시키고, 효과는 증대될 것으로 기대할 수 있으나 이러한 병합 요법에 대한 안정성 및 효과 검증에 대한 연구가 필요하다.

조직검사에서 2-3 단계의 간섬유화가 확인되거나 4가지의 선정기준 (임상적으로 비알코올성지방간질환을 만족하며, (MRI proton density fat fraction) MRI-PDFF에서 간내 지방 10% 이상, Fibroscan에서 간섬유화 7kPa 이상, Fibrotest 0.75 미만) 에 모두 부합하는 18세에서 75세 사이의 성인을 대상으로 하였다. 무작위 배정은 세마글루타이드 단독, 세마글루타이드+실로펙소 30mg, 세마글루타이드+실로펙소 100mg, 세마글루타이드+펄소코스타트 20mg, 세마글루타이드+실로펙소 30mg+펄소코스타트 20mg 각 1:1:1:1:1로 시행하였고, 세마글루타이드는 주 1회 0.24mg로 시작하여 2.4mg까지 점진적으로 증량하도록 권고되었다. 1차 유효성 평가변수는 병합요법의 안정성 (safety)과 내약성 (tolerability) 이고, 효능 평가 변수는 24주 이후 MRI-PDFF와 Fibroscan의 간내 지방량 변화, MRI-PDFF에서 5% 이상의 절대값 감소와 30% 이상의 비교값 감소에 도달하는 환자 비율로 설정하였다. 총 108명의 환자를 대상으로 하였고, 이 중 96명의 환자가 임상시험을 완료하였다. 각 군당 21-22명의 환자가 배정되었으며, 68.5%의 환자는 여성이었고, 평균연령 54세였으며, 54.6%가 당뇨병 환자였다. Fibroscan으로 측정된 간섬유화지표 (liver stiffness measurement)는 평균 9.3 kPa, MRI-PDFF로 측정한 간내 지방량은 17.9% 였다. 24주간의 임상 도중 거의 모든 환자에서 최소 한가지 이상의 이상반응이 확인되었으며 군 차이는 없었다. 대부분의 이상반응은 1-2단계의 중등도였고, 가장 많이 보고된 이상반응은 구역, 설사, 변비, 식욕 감소였다. 중대한 이상반응은 2명에서 확인되었고, 세마글루타이드 단독군과 세마글루타이드+실로펙소 100mg 그룹에서 각 1명씩 중등도 3의 구역과 구토로 연구를 중단하였다. 연구기간 중 사망은 보고되지 않았다. 24주간의 치료 이후 모든 군에서 간내 지방량의 감소가 확인되었으며, MRI-PDFF에서의 간내 지방량은 병용요법군 (-9.8 ~ -11.0%)에서 세마글루타이드 단독군 (-8.0%)보다 더 많이 감소하였으며, 5%이상 감소하는 환자의 비율은 단독군에서 64.7%, 병용요법군에서는 각 85.7%, 88.2%, 94.4%, 76.5% (세마글루타이드+실로펙소 30mg, 세마글루타이드+실로펙소 100mg, 세마글루타이드+펄소코스타트 20mg, 세마글루타이드+실로펙소 30mg+펄소코스타트 20mg 순) 였으며, 간내 지방량 5% 미만인 정상간으로 도달하는 비율도 단독군 29.4% 대비 병용군에서 각 38.1%, 41.2%, 38.%, 41.2%으로 확인되었다. 기저 대비하여 간내 지방량이 30%이상 감소하는 환자의 비율도 병용군에서 좀 더 높은 결과값을 보였다 (단독군 77.8%, 병용군 90.5%). Fibroscan을 이용한 간내 지방량의 변화는 병용군에 더 많은 감소가 있었으나 (단독군 -21 dB/m, 병용군 -52~-80 dB/m), 섬유도의 호전은 군 간 차이가 없었다 (단독군 -2.9 kPa, 병용군 -2.3~ -3.7 kPa). AST, ALT를 포함한 간기능은 모든 군에서 호전되었으며, 세마글루타이드 단독군 대비 병용군에서 통계적으로 유의하게 더 많이 감소됨을 확인하였다. 체중 변화는 군 간 차이 없이 7~11kg 정도의 감소됨을 확인하였고, 당화혈색소는 평균 1.0% 감소하였으며 군 간 차이는 없었다.

주제 문장: 비알코올성지방간염으로 인한 중등도의 간섬유화가 있는 환자에서 세마글루타이드와 실로펙소 병합 혹은 세마글루타이드, 실로펙소, 펄소코스타트 병합요법은 내약성이 우수하였고, 세마글루타이드 단독요법 대비 추가적인 지방간 호전을 확인하였다.