연구실 요약

미토콘드리아 및 대사질환 연구실(미대랩/LMMD)은 2013년부터 가천대학교 의과대학 분자의학교실 소속의 연구실이다. 대사질환에 관심을 가진 각 분야의 전문 연구자들로 구성되어 있으며 인천 송도에 위치한 가천대학교 이길여암당뇨연구원에 자리하고 있어, 세포부터 동물을 이용한 전임상연구까지 한 곳에서 효율적으로 수행할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 그리고 대사질환 연구에 필요한 인프라를 갖춘 오픈랩 환경으로 다양한 분석 기기를 공동으로 이용할 수 있고, 연구자간의 교류를 활발히 유도할 수 있는 장점이 있어, 공동 연구를 통해 심층적인 연구를 진행할 수 있는 기회를 많이 가질 수 있다. 본 연구실은 유전자 변형 마우스 모델들을 이용하여 인슐린 저항성, 비만의 발병원인 유전자를 규명하고, 이에 대한 과학적 이해와 새로운 진단/예방/치료법 개발을 목표로 노력하고 있다. 특히 미토콘드리아 등 세포소기관들을 중심으로 에너지대사 및 생리·생화학적 측면에서 대사질환의 병인을 이해하고자 한다. 최근에는 장내 미생물유래 물질들을 다양한 멀티오믹스 방법을 통해 스크리닝하고 세포 및 생체 에너지대사를 조절할 수 있는 대사질환 치료 타겟 물질을 발굴하고 있다. 즉 미대랩은 3M for MD (Mice, Mitochondria, Microbiome for Metabolic Diseases)라는 물감들을 활용하여 대사질환 병인연구의 그림을 그려가고 있는 중이다.

그림 1. 미토콘드리아 및 대사질환 연구실의 연구개요

1. 미토콘드리아의 대사조절기전 규명을 통한 대사질환 치료타겟 발굴

본 연구실에서는 근육에서 미토콘드리아의 기능 및 조직 내 보유량의 변화를 보이는 유전자 변형 동물모델들을 이용하여 미토콘드리아의 기능이상과 당,지질대사/대사질환의 연관성에 대한 연구를 수행해왔다. 특히 노화에 따라 발생하는 미토콘드리아 특이적인 산화독성산물(mtROS)의 누적이 노화성 근육에서 미토콘드리아의 기질산화능력을 감소시켜서 대사질환의 공통병증인 인슐린저항성의 원인인자가 될 수 있음을 규명하였고, 산화 독성에 의한 미토콘드리아 기능 이상을 방어하였을 때 늙은 동물에서도 어린 동물처럼 근육의 에너지 대사기능이 유지되고 인슐린저항성이 방어됨을 확인하였다. 그러나 노화보다 짧은 시간동안 mtROS를 방어하는 것도 대사성질환의 발병을 개선할 수 있는지에 대해서는 아직 학계의 견해가 상반적이다. 단기간의 지방주입이나 6주간의 고지방식이로 유도한 급성/아급성 인슐린저항성 모델들에서 mtROS를 감소시키면 인슐린저항성에 어떠한 변화가 일어나는지, 그리고 어떻게 인슐린저항성을 조절하는지에 대한 기저기전을 규명하기 위한 연구를 진행하고 있다. 이를 통해 mtROS를 타겟으로 하여 대사성질환 치료제를 개발하려는 제약연구분야에서 고려하여야 하는 개발방향성과 생체내 부작용에 대한 과학적 근거를 마련하고자 노력하고 있다. 또한, 생체의 스트레스극복반응 분야에 대해서도 심각한 미토콘드리아 기능이상에 대응하는 세포의 보상반응 기전을 이해하고자 노력하고 있다. 이를 위해 미토콘드리아 특이적인 DNA 중합효소인 polymerase-γ 변성에 따른 미토콘드리아의 DNA mutation에 의한 인슐린저항성 및 근육병증 (myopathy)등의 발병기전을 연구하고 보상성으로 일어나는 생체반응 중에서 대사성질환 치료제 개발에 적용할 수 있는 대사조절 기전 및 치료타겟을 찾아내고자 한다.

2. GWAS에서 보고된 제 2형 당뇨병 관련 유전자 연구

지난 20여년간 전 세계적으로 전장유전체연관분석(GWAS)를 이용하여 비만 및 제 2형 당뇨병 환자 등에서 해당질환과 연관성이 있는 변이(SNP) 유전자들이 수백 종 이상 발견되어왔다. 하지만 유전자변이가 환자에서 발견되었다는 관련성만으로는 해당 질환이 변이된 유전자에 의해 발생한 것인지에 대한 선후관계를 알 수는 없으며, 어떻게 병인에 영향을 주는지에 대한 기전규명 연구도 부족한 실정이다. 이를 확인하기 위해선 해당유전자를 결손하거나 변형시킨 유전자변형마우스들의 대사표현형을 확인하는 것이 주요한 방법 중 하나이다. 특히, 비만, 지방간증, 제 2형 당뇨병등을 포함한 대사성질환들의 병인연구에 있어서는 유전적 특성에 영향을 줄 수 있는 식이나 나이 등 환경적인 요인을 고려하는 것이 중요하기에, 동물모델을 활용한 생체수준의 연구는 더욱 중요하다고 하겠다. 본 연구실은 전유전체연관분석에서 확인된 제 2형 당뇨병 관련 유전자 중 우리나라가 속한 동아시아계열을 대상으로 한 연구 문헌들을 통하여 관련 유전자들을 선별하고, 해당 유전자들을 변형한 유전자변형 마우스모델들을 이용하여 세포소기관/세포/조직/전신 수준에서의 에너지 대사변화 및 인슐린 저항성 발병 기전을 규명하여, 제 2형 당뇨병과 해당 유전자의 역할을 규명하는 연구를 수행하고 있다.

그림 2. GWAS에서 보고된 대사질환 관련 유전자의 병인규명 연구

3. 장내 미생물의 대사체 효능 평가

제 2의 장기라고 불리는 장내 미생물은 우리 체내의 에너지 대사를 변화시켜 대사질환 발병에도 영향을 주는 것으로 보고되고 있다. 본 연구실은 장 내 유익균라고 불리는 대표 유산균을 이용하여 유산균의 항비만 기전 중 하나가 장 내에서 지방산을 유산균이 섭취함을 통해 체내로의 지방산 흡수를 줄인다는 것을 규명하였다. 이를 통해 본 연구실은 에너지 측면에서 장내 미생물과 숙주가 서로 경쟁할 수 있다는 것을 보여주었다. 이와는 별도로 장내 미생물로부터 기인된 대사물질들 중에 숙주의 에너지 대사에 영향을 줄 수 있는 물질을 찾기 위한 연구를 병행하고 있다. 숙주는 분해할 수 없고 장내미생물에 의해서만 분해되는 지질, 아미노산, 식이, 약물들에 대해 transcriptomics 및 metabolomics 전문 연구팀들과의 공동 연구를 통해 리스트를 구축하고, 다양한 세포 및 동물 질환모델들을 활용하여 대사질환 병인에서의 기능과 작동기전에 대한 연구를 진행하고 있다.

그림 3. 장내 미생물 유래 대사체에서의 대사질환 치료 타겟 물질 발굴

맺음말

본 연구실은 대사성질환들에 대해 미토콘드리아와 장내미생물대사체를 중심으로 마우스모델을 활용한 연구를 진행하고 있으며, 미국 Yale 마우스대사표현형센터와 국내 가천대학교 마우스대사표현형센터 및 Pfizer, Takeda를 포함한 국내외 제약사들과 기초·중계 공동연구를 진행해오고 있다. 현재 연구실책임자 이희영 교수( https://orcid.org/0000-0002-3464-6382 )와 2명의 박사후연구원을 비롯하여 1명의 대학원생 그리고 1명의 연구원으로 구성되어 있어 가족 같은 분위기 속에서 생활하고 있으며, 미대랩(미토콘드리아 및 대사질환 연구실/LMMD)이라는 애칭에 맞게 각자 맡은 프로젝트의 그림을 완성하기 위해 불철주야 매진하고 있다. 연구실원들이 주관하는 저널클럽 등 브레인스토밍 시간을 자주 보내면서 서로의 프로젝트에 대해 자유롭게 의견을 나눌 수 있는 분위기를 형성하고 있다. 미대랩은 3M for MD (Mice, Mitochondria, Microbiome for Metabolic Diseases)라는 대사질환 병인연구의 그림을 같이 그려 볼, 대사질환의 병인 기전 규명에 관심 있는 학생 인재들의 참여를 기다리고 있다.

그림 4. 2022미대랩 식구들