Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness (GRADE) 연구는 메트포르민으로 적정 혈당에 도달하지 못한 총 5047명의 제2형 당뇨병 환자에게 2차 약제로 인슐린 글라진 U-100, 설포닐유리아 계열 글리메피리드, GLP-1 제제 리라글루타이드, 또는 DPP4-억제제 시타글립틴을 병용하여 평균 5년 간 추적하며 혈당 조절 정도와 당뇨 합병증 발생 여부를 추적한 다기관 병렬 그룹 임상연구이다. 1차 목표점은 당화혈색소가 7% 이상을 기록하는 데 걸리는 기간이었다. 네 가지 약제 모두 효과적인 당화혈색소 강하 효과가 있었으나 글라진 혹은 리라글루타이드를 2차 약제로 투약한 경우가 글리메피리드 혹은 시타글립틴을 투약한 경우에 비해 당화혈색소 7%를 기록하는 시점을 더 늦출 수 있었다(N Engl J Med 2022; 387:1063-1074).

중등도 알부민뇨(uACR ≥30mg/g), 중증 알부민뇨(uACR ≥300mg/g), 신기능 저하(eGFR <60ml/min/1.73m2), 말초신경병증(MNSI로 평가)의 발생율은 각각 100인년당 2.6, 1.1, 2.9, 16.7이었고 네 가지 약제 그룹 간 미세혈관합병증 발생위험에는 차이가 없었다. 전체 환자에서 심근경색∙뇌졸중∙심혈관계사망(MACE), 심부전으로 인한 입원, 심혈관질환에 의한 사망, 전체 사망률은 각각 100인년당 1.0, 0.4, 0.3, 0.6이었고 네 가지 약제 그룹 간 차이는 없었다. 다만 모든 심혈관계 사건 발생률에는 미세한 차이가 있었는데(글라진, 글리메피리드, 리라글루타이드, 시타글립틴 그룹 각각 100인년당 1.9, 1.9, 1.4, 2.0), 다른 세 가지 치료군 대비 글라진 그룹은 모든 심혈관계 사건 발생 위험이 1.1배(95% 신뢰구간 0.9-1.3), 글리메피리드 그룹은 1.1배(95% 신뢰구간 0.9-1.4), 리라글루타이드 그룹은 0.7배(95% 신뢰구간 0.6-0.9), 시타글립틴 그룹은 1.2배(95% 신뢰구간 1.0-1.5)였다. 본 연구 코호트는 GLP-1제제 선행 연구들(LEADER, SUSTAIN-6, REWIND)과 비교 시 심혈관계합병증 위험이 낮은 자로 구성(심근경색 혹은 뇌경색 과거력이 있는 자는 6%였고 무작위 배정 전 1년 내에 심혈관계 사건이 발생한 자는 없었음) 되었음에도 유사한 심혈관계 이득을 보여주어 GLP-1제제의 심혈관계 질환에 대한 일차적 예방 효과를 엿볼 수 있었다.

결론적으로 메트포르민에 상기 네 가지 약제 중 무엇을 병용하여도 미세혈관합병증과 사망률에는 차이가 없지만 모든 심혈관계 사건 발생률에는 차이가 있다.

Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth (TODAY) 연구는 미국 15개 당뇨센터에서 10~17세의 유병기간이 2년 미만인 제2형 당뇨병 환자를 등록하여 최소 2년 이상 추적한 코호트 연구이다. 본 논문은 TODAY 코호트 참여자 중 10년 이상 추적을 한 457명을 대상으로 코호트 등록 후 조기 혈당 조절 패턴(STABLE, 첫 4년 간 HbA1c<8%이고 상승폭<0.5%; RISING, 첫 4년 간 HbA1c<8%이나 상승폭≥0.5%; Uncontrolled[UNC], 첫 4년 이내에 HbA1c≥8%)이 10년 후 당뇨 합병증 발생에 미치는 영향을 평가하였다. UNC는 혈당 조절 실패 시기를 1년 전후로 나누어 Early- 및 Late-UNC로 세분화하여 추가 분석을 하였다.

기반 코호트 특성을 비교하였을 때 STABLE에 비해 RISING, UNC는 모친의 당뇨 과거력이 있는 비율이 유의하게 높았다. 또한 STABLE, RISING에 비해 UNC는 당화혈색소, 공복혈당, 공복혈당 변동성(FG-CV)이 유의하게 높았고 췌도 베타세포 기능이 낮았다. 추적 시 STABLE, RISING, UNC 순으로 10년째 및 누적 당화혈색소가 유의하게 높았고 췌도 베타세포 기능은 낮았으며 합병증 발생율이 높았다: 신병증(uACR ≥300mg/g: STABLE 2.6% vs. RISING 7.0% vs. UNC 12.0%), 고지혈증(LDL dyslipidemia: STABLE 17% vs. RISING 21.1% vs. UNC 30%), 신경병증(STABLE 15.7% vs. RISING 18.3% vs. UNC 27.0%), 당뇨 망막병증(STABLE 4.5% vs. RISING 9.3% vs. UNC 44.5%). 첫 1년 간 FG-CV는 STABLE, RISING, Late-UNC, Early-UNC 순서로 증가하였다 (각각 7.2%, 9.1%, 15.3%, 26.9%). Early-UNC에서 첫 1년 간 FG-CV는 기저, 6개월째, 12개월째의 공복혈당 상승과 관련이 있었지만 STABLE, RISING, Late-UNC에서는 관련이 없었다. 하지만 STABLE, RISING, Late-UNC에서 첫 1년 간FG-CV ≥8.3%는 높은 정확도로 장기 혈당 조절 실패와 합병증 발생을 예측할 수 있었다(AUC=0.70, 95% CI 0.64-0.76).

결론적으로 청소년기에 발병한 제2형 당뇨병은 조기에 당화혈색소와 공복 혈당 변동성 낮추는 치료 전략을 통해 장기 대사 부전 및 당뇨 합병증을 예방할 수 있다.