하루 1번 기저 인슐린을 투여하는 2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절 정도는 주사 요법에 대한 환자의 순응도에 많은 영향을 받게 된다. GLP-1 수용체 작용체의 경우에 주 1회 요법과 일 1회 요법을 비교하였을 때, 주 1회 요법을 시행 받는 환자에서 치료에 대한 수용도와 지속성이 좋고, 이에 따라 더 양호한 임상적 결과를 가져온다는 선행 연구 결과들이 있었다. 이에 관련하여, 최근에 개발된 인슐린 icodec은 주 1회 투여하는 기저 인슐린으로, 1주일 정도의 긴 반감기를 가지며, 1주일 투여 간격 동안 매우 균등한 혈당 강하 효과를 보인다고 알려져 있다. 앞서 발표되었던 2상 연구에서 인슐린 icodec은 인슐린 glargine U100에 비하여 혈당 강하 효과 및 안전성에 있어서 비슷한 결과를 보였으며, 이번 ONWARDS 2 연구에서는 인슐린 icodec과 인슐린 degludec을 효과 및 안정성 측면에서 비교해 보았다.

본 연구는 2형 당뇨병 환자 총 526명을 대상으로 26주간 시행된 무작위 공개 임상, 3상 치료 표적 (treat-to-target) 임상연구다. 연구에서는 혈당 강하제의 사용 여부와 상관없이, 기존에 기저 인슐린(1일 1회, 또는 1일 2회 요법)으로 혈당 조절이 원활하지 않았던(당화혈색소 7.0%-10.0%) 성인 당뇨병 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 환자들은 각 군에 263명씩 배정되었으며, 인슐린 icodec과 degludec을 각 26주간 처방받았다. 1차 연구 목표는 기저 대비 26주 이후 당화혈색소의 변화이고, degludec에 대한 icodec의 비열등성(비열등성 마진 0.3%)을 확인하고자 하였다. 추가적으로 저혈당과 약물 이상반응을 포함한 안정성 평가가 함께 진행되었다.

양 군 참여자들의 평균 나이는 62.5세였으며, 평균 당뇨 유병기간은 16.7년였다. 기저 당화혈색소는 icodec 군에서 8.17%, degludec 군에서 8.10%였으며, 26주 치료 이후 icodec 군에서 기저 대비 더 큰 폭으로 변화하였다(7.20% [icodec] vs 7.42% [degludec]). 전체 기저 당화혈색소 8.13% 대비한 당화혈색소 평균 변화도 icodec 군에서 더 컸다(–0.93% [icodec] vs. –0.71% [degludec]). 양 군에서 그룹간 차이는 0.22% (95% CI –0.37 to –0.08)로 당화혈색소 개선에 있어 degludec에 대한 icodec의 비열등성을 입증할 수 있었으며(p <0.0001), 동시에 우월성을 함께 입증하였다(p=0.0028). Icodec 군에서 26주 이후 목표 당화혈색소 7% 미만 도달률 (EOR 1.88 [95% CI 1.26 to 2.79], p=0.0019) 및 6.5% 미만 도달률(EOR 1.93 [95% CI 1.13 to 3.28], p=0.016)도 degludec군에 비하여 유의하게 높았다. 26주 추적 관찰 중 마지막 2주간 투여된 인슐린 용량은 icodec군에서 degludec군에 비해 적었다(38 U/day vs 35 U/day).

안정성 측면에서 임상적으로 의미 있는 2단계(<54mg/dl) 또는 심각한 3단계 저혈당은 icodec 군에서 다소 높았으나, 통계적으로 유의미하지는 않았다(노출 인년당 0.73 [icodec] vs 0.27 [degludec], rate ratio 1.93 [95% CI 0.93 to 4.02], p=0.078).

요약하자면, 26주 동안의 연구에서 주 1회 인슐린 icodec은 degludec에 비하여 당화혈색소 개선 효과에 있어 비열등하며, 동시에 통계적으로 우월하였다. 저혈당(2단계 또는 3단계) 발생률은 전반적으로 양 군에서 낮았으며, icodec 군에서 degludec 군에 비하여 높았으나 통계적으로 유의하지는 않았다.

이 연구를 통하여 연간 기저 인슐린 주사 횟수를 365회에서 52회 정도로 약 14% 수준으로 줄일 수 있을 것이며, 향후 인슐린을 투여하는 2형 당뇨 환자의 순응도에 긍정적인 효과를 가져다줄 것이다.

* EOR : estimated Odds Ratio

임신성 당뇨병은 흔한 임신 합병증이며, 자간전증, 거대아, 신생아 저혈당 등 여러 임신 관련 합병증의 발생률을 높이는 것으로 알려져 있다. 선행 연구들에서 임신 20주 이전에 고혈당이 있었던 산모에게서 임신 24-28주에 급격한 태아 성장이 보고되었고, 이에 따라 임신 후반부에 임신성 당뇨병을 진단받은 환자에서보다 주산기 사망률이 더 높아지는 것으로 보고되었다. 당뇨병 고위험군 환자에게서 임신 초기에 진단되지 않은 당뇨병을 배제하기 위해 검사를 하도록 되어 있으며, 연구에서 혈당 수치가 높으나 비 임신 환자에서의 당뇨병 기준에 못 미치는 환자들은 조기 임신성 당뇨병으로 진단받고 치료받았으나, 효과가 있는지에 대한 결과 자료가 부족하였다. 그래서 이 연구에서는 임신 20주 이전에 임신성 당뇨병에 대한 치료 및 관리를 받은 환자에게서의 임신 결과에 대한 무작위 대조군 연구를 시행하였다.

이 연구에서는 임신 4주 에서 19주 6일 사이의 18세 이상 성인 단태 임신 산모 중에서, 적어도 하나의 고혈당 위험 인자(임신성 당뇨병 병력, 체질량지수 30kg/m2 이상, 40세 이상, 당뇨병의 직계 가족력, 이전 거대아 출산력, 다낭성 난소 증후군 또는 비유럽인 가계)를 가지고 있던 환자들에게, 임신 20주 이내에 2시간 75g 경구 당 부하 검사를 시행하였으며, 임신성 당뇨병의 WHO 진단 기준(공복혈당 ≥ 92mg/dl, 1시간 혈당 ≥ 180mg/dl, 2시간 혈당 ≥ 153mg/dl)에 해당하는 환자들을 연구에 포함하였다.

환자들은 1:1로 무작위 배정되었으며, 임신성 당뇨병에 대한 24주에서 28주 사이의 반복된 경구 당 부하 검사 결과에 따라, 임신성 당뇨병에 대한 즉각적인 치료 및 지연된 치료 또는 치료를 하지 않은 군으로 분류 하였다. 환자들에게서 관리로는 혈당 관리 교육 및 식이 교육, 혈당 측정 방법 교육을 제공하였으며, 필요시 약물치료를 추가하였다. 이 연구에서는 일차 평가 지표로 신생아 유해 사건(37주 미만의 조산, 분만 외상, 4500 g 이상의 출생 체중, 신생아 호흡 곤란, 광치료, 사산 또는 신생아 사망 및 견갑 난산) 및 임신 관련 고혈압(자간전증, 자간증, 또는 임신성 고혈압) 그리고 신생아의 제지방량의 3가지로 설정하였다.

총 802명의 여성이 무작위 배정되어 즉각-치료군으로 406명, 대조군(지연 치료, 또는 치료 하지 않음)으로 396명이 배정이 되었고, 초기 당 부하 검사는 평균 임신 15.6 주에 시행 되었다. 신생아 유해 사건은 즉각-치료군 378명중 94명(24.9%)에서 발생하였으며, 대조군에서는 370명 중 113명(30.5%)의 산모에게서 발생하여, 대조군에서 더 높은 발생률을 보였다. (RD, −5.6%p; 95% CI −10.1 to −1.2, p=0.02). 임신 관련 고혈압은 즉각-치료군 378명중 40명(10.6%)에서 발생하였으며, 대조군에서는 372명 중 37명(9.9%)의 산모에게서 발생하였는데 통계적으로 유의한 차이는 없었다. (RD, 0.7%p; 95% CI, −1.6 to 2.9). 평균 신생아 제지방량은 즉각-치료군에서 2.86kg, 대조군에서 2.91kg (MD, −0.04kg; 95% CI, −0.09 to 0.02) 이었으며 마찬가지로 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

이 연구에서 고혈당의 위험인자를 가지고 있는 산모에서, 임신 20주 이내의 즉각적인 치료는 치료를 늦게 하거나, 하지 않는 것 보다 다소 적은 신생아 유해 사건 발생률을 보였으며, 통계적으로 유의미한 결과를 보였다. 한편, 임신 관련 고혈압이나 신생아 제지방량에 관해서는 의미 있는 차이를 보이지 않았다.