염증(inflammation)과 고지혈증은 모두 죽상 혈전성 질환 (atherothrombotic disease)에 영향을 미치는데, 집중적인 스타틴 치료를 받는 경우, 심혈관 질환 위험에 대한 염증 및 고지혈증의 상대적 기여도가 바뀔 수 있다. 이 연구에서는 스타틴을 투여 받은 환자에서 주요 심혈관사례, 심혈관사망률 및 총사망률의 위험을 결정하는 요인으로서 고감도 C-반응 단백 (high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP)과 저밀도 지단백 콜레스테롤 (low density lipoprotein cholesterol, LDLC)의 상대적 중요성을 평가하였다.

본 연구는 PROMINENT (neutral trial, pemafibrate vs. placebo, n=9988), REDUCE IT (positive trial, icosapent ethyl vs. mineral oil, n=8179), STRENGTH (neutral trial, omega-3 fatty acids vs. corn oil, n=13078) trial에 참여한 (스타틴을 복용중이며, 중성지방이 200mg/dL~500mg/dL로 증가되어 있으며, 죽상경화질환이 있거나 고위험군) 환자들을 대상으로 residual inflammatory marker인 hsCRP 와 residual cholesterol risk marker인 LDLC의 사분위수에 따른 주요 심혈관사례, 심혈관사망률 및 총사망률의 위험을 공동 분석하였다. 세 연구에서 hsCRP 및 LDLC의 사분위수는 거의 동일하였고, 각 바이오마커와 심혈관사례 발생의 연관성 또한 세 연구에서 모두 비슷하였다. 세 연구를 통합한 데이터에서 residual inflammatory risk는 통계적으로 유의하게 높은 주요 심혈관사례 (highest hsCRP quartile vs. lowest hsCRP quartile, aHR 1.31, 95% CI 1.20–1.43, p<0.0001), 심혈관사망률 (2.68, 2.22–3.23, p<0.0001) 및 총사망률 (2.42, 2.12–2.77, p<0.0001)과 관련이 있었다. 반면, residual cholesterol risk와 주요 심혈관사례의 연관성은 중립적이었고 (highest LDLC quartile vs. lowest LDLC quartile, aHR 1.07, 95% CI 0.98–1.17, p=0.11), 심혈관사망률 (1.27, 1.07–1.50, p=0.0086) 및 총사망률 (1.16, 1.03–1.32, p=0.025)은 통계적으로 유의한 연관성이 있었으나, residual inflammatory risk와 비교하여 낮은 연관성을 보여주었다.

결론적으로, 스타틴을 투여중인 환자에서 hsCRP로 평가한 residual inflammatory risk는 LDLC로 평가한 residual cholesterol risk보다 심혈관 사례 및 사망에 대한 더 강력한 예측인자였다. 이러한 연구결과는 스타틴 치료를 받고 있는 환자에게 추가적인 치료를 선택할 때, 적극적인 지질강하 뿐 아니라 항염증 요법을 함께 병합하는 것이 필요할 수도 있음을 시사한다.

당뇨병과 죽상경화 심혈관질환을 동반한 환자는 향후 심혈관 질환 발생의 초고위험 또는 고위험군으로써, 고강도 스타틴을 사용하여 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDLC) 수치를 낮추기 위한 집중적인 노력이 필요한 군이다. 하지만, 환자의 상당 수가 스타틴 관련 부작용으로 인해 고강도 스타틴을 지속하지 못할 수 있는데, 이러한 환자에서 스타틴과 에제티미브 병용요법은 적절한 대체 전략이 될 수 있다. Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 연구의 subgroup 분석에서 당뇨병과 죽상경화 심혈관질환을 동반한 환자에서 에제티미브 병용요법이 스타틴 단독요법에 비해 심혈관사례를 감소시킨다는 것을 보여주었으나, 같은 중간강도 스타틴에 에제티미브를 추가함으로써 발생한 이점으로 생각되었다.

본 연구는 2022년 Lancet에 게재된 고강도 스타틴 단일요법과 중간강도 스타틴과 에제티미브 병용요법을 비교한 Randomized Comparison of Efficacy and Safety of Lipid-lowering with Statin Monotherapy Vs. Statin/ezetimibe Combination for High-risk Cardiovascular Disease (RACING) trial의 하위 분석으로, 당뇨병이 있는 환자에서 2차 예방으로, 중간강도 스타틴과 에제티미브 병용요법 vs. 고강도 스타틴 단독요법이 3년 간 심혈관사망률, 주요 심혈관사례 및 비치명적 뇌졸중의 일차 복합 결과에 미치는 영향을 분석하였다. 일차 복합 결과의 발생률은 에제티미브 병용요법 vs. 고강도 스타틴 단일요법에서 10.0% vs. 11.3%였다 (HR 0.89, 95% CI 0.64–1.22, p=0.460). 약제 불내성 관련 중단 또는 용량 감소 (intolerance-related discontinuation or dose reduction)는 각 그룹에서 각각 5.2% 및 8.7%로 확인되었다 (p=0.014). 1, 2, 3년에 LDLC 수치가 70mg/dL 미만인 경우는 에제티미브 병용요법 81.0%, 83.1%, 79.9% vs. 단일요법 64.1%, 70.2%, 66.8%로 확인되었다 (all p<0.001). 전체 모집단에서 당뇨병 여부는 일차 복합 연구결과, 약제 불내성 관련 중단 또는 용량 감소, 및 LDLC 70mg/dL 미만의 비율과 유의미한 상호작용이 없었다.

결론적으로, 당뇨병 및 죽상경화 심혈관질환을 동반한 환자의 2차 예방을 위해 중간강도 스타틴과 에제티미브 병용요법은, 현재 가이드라인에서 권장하는 고강도 스타틴 단일 요법에 대한 합리적인 대안이 될 수 있음을 시사한다.