부신 수질 증식증(Adrenal medullary hyperplasia, AMH)은 부신 질환의 드문 양성 질환으로, 부신수질에서 결절 형태의 병변을 동반하고, 주증상으로 고혈압, 땀, 두근거림, 두통, 불안 등 카테콜아민 과다 증상이 일시적 혹은 지속적으로 나타난다. AMH는 유전자 변이를 통해 유전적으로 혹은 우발적으로 발생할 수 있다. AMH는 갈색세포종, MEN2 증후군의 전구 상태로 간주된다. 부신을 제거하는 수술이 주로 선호되는 치료법이며, 카테콜아민 과다 증상을 완화하기 위해 α- 및 β-아드레날린 수용체 차단제를 사용하기도 한다. 이 연구는 현재까지 보고된 모든 AMH 사례를 체계적으로 검토하고 메타분석을 수행하여 AMH에 대한 이해를 더욱 향상시키고자 하였다.

2022년 6월 13일까지의 PubMed와 Google Scholar에서 부신 수질 증식증(AMH)에 대한 사례 보고서와 사례 연구를 검색하였다. 이를 위해 두 데이터베이스에서 " Adrenal medullary hyperplasia" 또는 "Adrenomedullary hyperplasia"라는 키워드를 사용하였다. 동물 연구나 관련성이 없는 논문은 제외하였고, 이후 29개의 논문에서 66명의 AMH 환자를 최종적으로 식별하였다. 환자 데이터는 인구통계학적 변수와 AMH와 관련된 특성의 유무에 따라 분석되었다. 이 분석을 위해 환자의 나이는 "39세이하", "40-59세", "60세 이상"의 카테고리로 분류하였다.

AMH 사례 중 91% (60/66)가 조직학적으로 확인되었으며, 나머지 사례는 영상 및 임상 소견을 기반으로 AMH로 분류되었다. 연구 대상의 66명 중 45명은 대규모 연구에서 식별되었으며, 나머지 21명은 개별 사례 보고서에서 식별되었다. 총 12개 국가의 환자가 포함되었으며, 스웨덴 (n = 20, 30%), 미국 (n = 14, 21%), 일본 (n = 9, 14%), 스페인 (n = 7, 11%)이 가장 많았다. 남성이 연구 대상의 59%(n = 39)이었고 환자들의 중간 연령은 48세 (범위, 16-80세)였다. AMH는 대부분의 환자에서 단측성으로 보고되었으며 (73%, n = 48), 이 중 19명(40%)은 오른쪽 부신에 있었고, 29명(60%)은 왼쪽에 있었다. 나머지 18명(27%)은 양측성 병변으로 보고되었다. 고혈압이 76% (n = 50)의 환자에서 확인되었으며, 이 중 18% (n = 9/50)는 발작성 고혈압으로 분류되었다. 두근거림은 환자의 45% (n = 30)에서 보고되었으며, 땀은 33% (n = 22), 두통은 30% (n = 20), 불안은 15% (n = 10)에서 보고되었다. 카테콜아민 과다는 대부분의 환자(86%, n = 57)에서 확인되었으며, 일부 환자에서는 알도스테론, 17-케토스테로이드, 17-하이드록시코르티코스테로이드, 크로모그라닌 A, 칼시토닌, 코르티솔, EPO 및 ACTH와 같은 다른 호르몬 비정상치도 보고되었다. 영상학적 진단으로는 컴퓨터 단층 촬영에서 환자의 46% (n = 30)에서 확장된 부신 또는 부신 종양이 확인되었다. I-123 MIBG의 비정상적인 흡수 (39%, n = 26), 부신 혈관조영술에서 과다혈관성 (n = 3), 자기 공명 영상을 시행한 4명 중 3명에서 부신 증식, 4명의 환자에서는 PET-CT에서 비정상 결과가 있었다. 2명의 환자에서는 탐색 수술 중 혈압 상승 반응이 나타났다.

치료는 환자 중 88% (n = 58)가 단측 또는 양측 부신 절제술을 받았으며, 그 중 대부분 (78%, n = 45/58)에서는 카테콜아민 작용 증상의 회복과 혈청 및 요 카테콜아민 수준의 정상화가 보고되었다. 그러나 9명의 환자에서는 지속적인 경도 고혈압이 있었으며, 이는 약물로 관리되었다. 수술 후 1명의 환자가 심근경색으로 사망하였다. 고혈압이 지속되는 9명 중 1명에서만 카테콜아민 수준의 부분적인 정상화가 보고되었다. 7명의 환자에서는 절제술 후 결과가 보고되지 않았으며, 장기 추적 자료도 보고되지 않았다. 예외적으로 1명에서 절제술 후 8개월 이후 증상 재발로 양측 AMH로 확인되었다. 절제술 후 부신의 조직학적 검사에서는 절제술을 시행한 58명의 환자와 수술 전 사망한 2명의 환자 중 91% (n = 60)에서 AMH 조직학적 이상 소견을 확인하였다. 성별 차이는 크지 않았으나 여성에서 두통이 남성보다 더 흔하게 보고되었다 (44%, n = 12 vs 21%, n = 8). 39세 이하의 연령 그룹에서는 MTC 동반이 가장 높았으며, 60세 이상의 연령 그룹에서는 부신 피질 선종이 가장 흔하게 발생했다. 부신 절제술 비율도 연령 그룹에 따라 차이가 있었다. 40-59세 연령 그룹의 모든 환자는 부신 절제술을 받았으며(n = 27) 60세 이상 연령대 환자 중 88% (n = 15)와 39세이하 그룹의 환자 중 73% (n = 16)가 부신 절제술을 받았다. MEN2 및 갈색세포종/MTC의 발생률, 단측성 또는 양측성 질환으로 식별된 환자들 간에는 증상, 생화학 소견에는 차이가 없었다. 단측성 질환을 가진 환자들 중 94% (n = 45)가 절제술을 받았으며, 양측성 질환을 가진 환자들 중 72% (n = 13)가 절제술을 받았다. MEN2는 환자 그룹의 23% (n = 15)에서 진단되었다. 다른 변이는 NF1 (n = 2), MAX (n = 1) 및 SDHB (n = 1) 유전자에서 확인되었다. AMH와 동반된 내분비 종양은 환자의 절반 이상 (58%, n = 38)에서 확인되었다. 이 중 가장 흔한 종양은 주로 동측 부신에서 확인된 갈색세포종(42%, n = 16/38)이었으며, 이외에도 부신 피질 선종 (29%, n = 11/38) 및 갑상선수질암 (24%, n = 9/38)이 확인되었다.

AMH는 매우 드문 질환으로서 임상적 의사 결정을 위한 충분한 문헌 자료가 제한적이다. 본 연구는 현재까지 보고된 부신 수질 증식증 연구 중 사례들을 포함한 가장 대규모이며 포괄적인 연구이다. 그러나 이 연구는 사례 보고 및 사례 연구에서 추출된 후향적인 데이터로 이루어져 있어 데이터가 완전하지 않은 경우가 있으며 일부 증상의 유병률을 과소평가할 수 있다. 또한, 포함된 사례의 29%는 1개 기관에서 추출된 것이었는데, 이는 연구 편향을 가져올 수 있다. 이 연구에서는 AMH가 보통 우연히 발견되며, 약 1/4의 환자에서 MEN2와 관련이 있으며, 단측성으로 진단되는 경우가 더 흔하며, 카테콜아민 증식증의 1가지 이상의 증상과 관련되며, 영상으로 확인될 가능성이 높음을 보여주었다. 대부분의 환자는 부신 절제술을 통한 치료를 받았으며, 대부분은 증상 및 카테콜아민 과다가 해소되었다. 본 연구는 AMH의 임상적 관리에 대한 지침을 개발하는 데 도움을 주고, 하위그룹 분석을 통해 환자들의 예후 예측과 개인화된 치료 방안을 제시하는 데 기여할 수 있다.

전 세계적으로 약 10%의 고혈압 환자(1,000만에서 1,200만명)가 3가지 이상의 다른 종류의 항고혈압제를 복용하더라도 혈압이 높게 유지되는 치료 저항성 고혈압을 앓고 있다. 알도스테론 수치의 증가가 치료 저항성 고혈압의 주된 원인이 될 수 있음을 보여주는 증거가 여러 연구를 통해 드러나고 있다. 현재 가이드라인은 네 번째 치료제로서 미네랄코르티코이드 수용체 차단제인 스피로놀락톤을 추가하도록 권장하고 있지만 이는 용량 의존적 고칼륨혈증 등의 부작용이 있다. 아직까지 고혈압 환자의 40~50%가 여전히 부적절하게 치료받고 있으며, 2007년 이후로 새로운 항고혈압제는 승인되지 않았다.

알도스테론 합성 억제제는 호르몬 합성을 억제함으로써 치료 저항성의 원인을 대상으로 한다. 사전 임상 및 1단계 연구에서는 Baxdrostat가 알도스테론 합성에 대해 코르티솔 합성에 필요한 효소인 11β-하이드록시아제(알도스테론 합성과 93%의 염기서열 유사성을 가짐)에 비해 높은 선택성 비율 (100:1)을 가진다는 것이 확인되었다.

이 연구는 BrigHTN이라는 다중 센터, 무작위 배정, 이중 눈가림, 플라시보 대조, 병렬 그룹, 용량 범위 시험으로, 치료 저항성 고혈압 환자 348명을 대상으로 Baxdrostat의 효과를 검증하였다. 3개 이상의 항고혈압제를 복용하면서도 혈압 목표치에 도달하지 못한 환자들이 대상이었다.

환자들은 12주 동안 0.5 mg, 1 mg, 또는 2 mg의 baxdrostat 또는 플라시보를 복용하였고, 이후 앉은 상태의 수축기 혈압 변화를 측정하였다. 추가로, 혈압을 130/80 mm Hg 미만으로 감소시킨 환자의 비율과 약물의 안전성도 함께 평가하였다.

Baxdrostat의 일일 복용 용량에 대한 임상 실험은 총 779명의 환자 중 275명이 참여했다. 참여자들은 0.5mg, 1mg, 2mg의 Baxdrostat 또는 플라시보를 복용했고, 환자들의 인종, 연령, 기저 질환 등은 각 그룹에서 크게 차이나지 않았다. 이 중 248명의 환자들이 12주 동안의 치료를 완료하였으며, 주로 동의 철회와 추적 불능이 치료 중단의 원인이었다.

Baxdrostat는 치료 후 12주차에 혈압을 저하하는데 효과적이었다. Baxdrostat 복용량이 높아질수록(2mg > 1mg > 0.5mg) 혈압 저하 효과가 증가하는 경향을 보였다. 또한, Baxdrostat의 2mg 복용 그룹에서는 이완기 혈압이 평균 14.3±1.31 mm Hg 감소하였다. 또한, Baxdrostat의 용량이 증가함에 따라 Baxdrostat의 혈중 농도가 증가하였으며, Baxdrostat의 복용으로 혈중 알도스테론 수치가 감소하였다.

Baxdrostat의 부작용은 대체로 수용 가능한 범위였으며, 특히 1mg 및 2mg 그룹에서 부작용이 다소 더 자주 발생했다. 부작용으로는 요로 감염, 고칼륨혈증, 두통, 피로 등이 있었으며, 대부분의 부작용은 경미하였고, 대부분이 Baxdrostat 또는 플라시보와 관련이 없다고 판단되었다.

본 연구의 제한점은 12주라는 단기간의 효과만을 비교하여 장기간 연구가 이루어지지 않았다는 점이며 다른 항고혈압 약제와 비교 연구가 이루어지지않았다는 점이다. 그러나 본 연구에서는 고정된 용량의 세 가지 이상의 항고혈압제를 복용 중인 치료 저항성 고혈압 환자가 선택적 알도스테론 합성 억제제인 Baxdrostat를 복용하면 수축기 및 이완기 혈압이 크게 감소하는 것을 보여주었다. 혈압 감소는 혈장 알도스테론 감소와 보상적인 레닌 증가와 연관이 있었으며, 코르티솔 수준 감소는 없었다. 고칼륨혈증으로 인해 연구를 중단한 환자는 없었다. 본 연구는 치료 저항성 고혈압 환자들을 대상으로 Baxdrostat의 잠재적인 유용성을 제시하며, 알도스테론 합성 억제제의 개발과 치료에 대한 새로운 접근 방식을 제시하는데 의의가 있다.