Denosumab은 RANKL(nuclear factor kappa-β ligand)의 수용체 활성제를 억제하여 파골세포 활성을 감소시켜 골다공증을 치료하는 일반적으로 사용되는 항흡수제이다. Denosumab은 모든 단계의 만성 신장 질환 환자에게 사용할 수 있지만 중증 저칼슘혈증 사례와 관련이 있다. 하지만 Denosumab 사용 후 저칼슘혈증의 발생률과 위험 요인은 잘 확립되어 있지 않다. 저칼슘혈증의 보고된 발생률은 여러 임상시험에서 각각 사용된 정의, 제공된 예방 조치 및 연구된 인구에 따라 다르지만 추정치는 15%에서 60% 사이이다.

Cowan 등은 캐나다 ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences)의 건강 관리 데이터베이스를 사용하여 2012년과 2020년 사이에 새롭게 denosumab 또는 bisphosphonate (etidronate, alendronate, risedronate) 처방을 받은 65세 이상의 캐나다 성인을 대상으로 대규모 인구 기반 코호트 연구를 수행했다. Primary outcome은 약물 투약 후 180일 이내의 경증 저칼슘혈증(알부민 보정 칼슘 <8.0 mg/dL 또는 이온화 칼슘 <1.0 mmol/L) 발생률로 정의되었고, secondary outcome은 약물 투약 후 180일 이내의 중증 저칼슘혈증(알부민 보정 칼슘 <7.2 mg/dL 또는 이온화 칼슘 <0.9 mmol/L)으로 정의되었다. 약물 투약 180일 이내 저칼슘혈증의 발생률은 estimated glomerular filtration (eGFR)로 계층화되었으며, Cox 비례 위험을 사용하여 저칼슘혈증의 위험 요인을 평가했다. 신규 denosumab 및 경구 bisphosphonate 사용자는 각각 59,151명 및 56,847명이었다. Denosumab의 신규 사용자의 0.6% (95% CI 0.6, 0.7)에서 경증 저칼슘혈증이 발생했고 중증 저칼슘혈증은 0.2% (95% CI 0.2, 0.3)이었다. 반면 bisphosphonate의 신규 사용자에서 경미한 저칼슘혈증 발생률은 0.3% (95% CI 0.3, 0.3)였으며 eGFR <15 mL/min/1.73 m2이거나 유지 투석을 받는 경우 발생률은 4.7% (95% CI 1.5, 10.8)이었다. eGFR <15 mL/min/1.73 m2이거나 유지 투석을 받는 사람에서 denosumab 투약 후 저칼슘혈증의 위험이 상당히 증가하며, 경증 및 중증 저칼슘혈증 발생률은 각각 24.1% (95% CI 18.1, 30.7) 및 14.9% (95% CI 10.1, 20.7)였다. 그리고 denosumab 사용군에서 기저 eGFR과 기저 혈청 칼슘 농도가 낮을수록 denosumab 사용 후 저칼슘혈증의 위험이 높았으며, 이 두 변수는 denosumab 사용 후 저칼슘혈증 발생에 대한 두 가지 중요한 예측인자로 확인되었다.

결론적으로, Cowan 등이 진행한 이번 대규모 코호트 연구에서 denosumab의 신규 사용자의 저칼슘혈증의 비율은 전반적으로 낮았지만 진행된 신장 질환 환자에서 저칼슘혈증의 발생이 증가함을 보여주었다. 현재 캐나다와 미국의 가이드라인에서는 denosumab 시작 전에 칼슘과 비타민 D를 확인하고 보충할 것을 권장하며, 국제기구와 영국의 가이드라인에서는 denosumab 시작 2주 후 칼슘 수치를 확인할 것을 권장한다. 본 연구는 denosumab 사용에 적합한 환자의 선택 및 denosumab 사용 후 저칼슘혈증 발생과 관련된 추가 교육의 필요성, 그리고 denosumab 투약 전후 칼슘 모니터링의 중요성을 시사한다. 신기능이 낮은 환자에서 denosumab의 효능에 대한 더 많은 정보와 denosumab 투약 환자 집단에서 저칼슘혈증의 위험을 완화할 수 있는 예방 전략 수립이 필요할 것으로 보인다.

원발성 부갑상선기능항진증(PHPT)은 주로 경미하거나 무증상이며, 골밀도(BMD)가 감소하고 골절 위험이 증가하는 등 뼈 건강에 영향을 미친다. 부갑상선 호르몬(PTH)의 지속적인 과잉은 뼈 회전율을 증가시켜 잠재적으로 BMD를 감소시킨다. PHPT의 유일한 근치적 치료법은 부갑상선 절제술(PTX)이다. 경미한 PHPT에서 PTX에 대한 적응증은 수년간 논의되어 왔으며, PTX와 OBS(observation without intervention)를 비교하는 장기 무작위 연구의 필요성이 꾸준히 제기되었다. 일부 무작위 연구에서는 PTX가 OBS에 비해 요추 및 대퇴골 경부 골밀도에는 긍정적인 효과가 입증되었으나 요골 골밀도에 대한 치료 효과는 보이지 않았다.

Lundstam 등의 연구는 전향적 무작위 대조 시험인 SIPH (Scandinavian Investigation of Primary Parathyroidism)에서 경미한 PHPT 환자군들을 대상으로 10년간의 PTX와 OBS의 골밀도에 대한 효과를 비교한 데이터를 제시하였다. 191명의 환자(96 OBS/95 PTX)가 포함되었고 129명의 환자(64 OBS/65 PTX)가 연구 종료까지 10년 동안 추적 관찰되었다. 골밀도는 이중 에너지 X-선 흡수계측법(DXA)으로 측정되었고, 새로 발생한 척추 또는 말초 골절이 기록되었다. 10년 관점에서 PTX와 OBS는 알부민 보정 칼슘과 PTH 수치 모두에 치료 효과가 있었다(p <0.001). 알부민 보정 칼슘은 PTX군에서는 평균 -1.2 mg/dL, OBS군에서는 -0.36 mg/dL로 두 군 모두 시간이 지남에 따라 감소했다. 그러나 PTX를 받은 OBS군 환자를 제외하면 OBS군에서 칼슘 수치의 유의한 변화는 없었다. PTX군에서 10년 동안 PTH 수치가 평균 -43.8±47.5 pg/mL로 감소했지만 OBS군에서는 유의한 변화가 없었다. BMD에 대해서는 분석된 모든 구획(compartment)에 대해 OBS와 비교하여 PTX의 유의한 치료 효과가 있었으며, 요추(LS) 및 대퇴 경부(FN)에 대해 가장 두드러졌다(p <0.001). 기준선에서 10년까지 PTX와 OBS의 T-score의 평균 변화에 대한 군간 차이는 LS 0.58, FN 0.44, Rad33 (radius 33%) 0.41, UDR (ultradistal radius) 0.54였다. OBS군의 모든 구획에서 BMD와 T-score가 크게 감소했으며, FN, Rad33, UDR에서 가장 두드러졌다(p <0.001). PTX군에서 LS에서만 시간 경과에 따른 BMD와 T-score의 유의한 증가가 있었다(BMD 0.046 [95% CI 0.024, 0.068], p <0.001; T-score 0.36 [95% CI 0.18, 0.54], p <0.001). PTX군의 forearm 구획(Rad33, UDR)에서의 BMD와 T-점수는 감소했다. 10년 코호트에서 OBS군의 64명 중 21명(32.8%), PTX군 64명 중 18명(28.1%)에서 새로운 골절이 발생하였으며, mITT (modified intent-to-treat) 분석이나 per protocol (PP) 분석에 따라 골절 빈도에서 두 군 간에 차이가 없었다(mITT, p=0.565; PP, p=0.546).

결론적으로 Lundstam 등이 진행한 본 연구에서 PTX는 OBS에 비해 분석된 모든 구획에서 BMD에 긍정적인 치료 효과를 보였으나, 척추 또는 말초 골절 발생률에 대한 치료 효과를 입증할 수는 없었다. 뼈 건강 관점에서 OBS는 대부분의 경미한 PHPT 환자에게 10년 관점에서 안전한 선택으로 간주될 수 있음을 시사한다.