팔투소틴 (Paltusotine)은 말단비대증 치료를 위해 임상 개발 중인 약제이다. 이 약제는 1일 1회 경구 복용하며며 비펩티드 소분자이고 소마토스타틴 수용체 2형 작용제 (SST2 agonist)이다. 이 연구는 지속형 옥트레오타이드 (octreotide long acting release) 주제제 또는 란레오타이드 (lanreotide depot) 주사 단일요법 치료를 받고 있던 말단비대증 환자에게 팔투소틴 (paltusotine)이라는 경구 약제로 전환하였을 때 인슐린 유사 성장 인자 (Insulin-like growth factor, IGF-I) 수준의 변화를 평가하는 것을 목표로 하였다. 이 연구는 2상, 오픈 라벨, 전향적 다기관, 다국적, 비무작위, 단일 환자군 연구이다. 전 세계 26 곳에서, 말단비대증을 진단 받은 성인 환자 중 최소 3개월 이상 소마토스타틴 수용체 리간드 (SRL) 기반 주사제를 안정적인 약제 용량으로 투여여하고 있던 환자를 선발하여 경구 1일 1회 팔투소틴 (paltusotine) 제제로 전환하였다. 4-6주간의 선별 기간을 거쳐 13주간 팔투소틴 (paltusotine)을 복용하고 4주간 washout 기간을 갖는다 (Figure 1).

팔투소틴(paltusotine)은 1일 1회 경구 요법으로 10mg으로 복약을 시작해서 3주마다 10mg씩 증량하여 40mg까지 복약하는 방법을 가진다. 일차 평가 변수는 지속형 옥트레오타이드 (octreotide) 또는 란레오타이드 (lanreotide depot) 단일 주사요법에서 팔투소틴 (paltusotine) 경구 요법으로 전환한 환자에 대한 IGF-I의 기저대비 치료 13주차의 변화이다. 결과로 IGF-1, 성장 호르몬 (GH), 환자보고, 안정성 평가가 수집되었다. 총 25명의 환자가 참여하였다. 기준치와 팔투소틴 (paltusotine) 치료 13주 후 IGF-1과 GH 값은 유의한 변화를 나타내지 않았다 (Table 1). 반면에 팔투소틴 (paltusotine)을 4주간 중단하자 IGF-I 및 GH는 유의미하게 증가했다 (Table 1).

심각한 부작용의 보고는 없었고, 약제 부작용으로 연구를 중단한 환자도 없었다. 이러한 결과는 SRL 주사에서 1일 1회 경구 복용하는 팔투소틴 (paltosotine)으로 전환하여도 말단비대증 환자에서 IGF-1 값을 유지하는데 효과적이었음을 시사한다. 또한, 팔투소틴 (paltusotine)은 다른 SRL과 비슷한 안정성을 보이며 내약성이 우수하였다.

Key Words: acromegaly, clinical trial, phase 2, somatostatin receptor type 2, somatostatin receptor ligands, paltusotine, somatotropinoma

뇌하수체 쿠싱병 (CD) 환자를 위한 효과적인 뇌하수체 표적 치료제로서 셀리시클립 (seliciclib)을 평가하기 위한 Proof-of concept 연구이다. 3차 위탁 뇌하수체 센터에서 실시된 단일기관, 전향적, 공개 라벨, 2상 시험이다. 이 연구에는 뇌하수체 쿠싱병을 새롭게 진단받거나, 지속 또는 재발한 환자가 포함되어 있으며 4주간 매주 4일 연속 셀리시클립 (seliciclib) 400mg을 하루에 2회 투여 받는 방법이다. 일차 평가 변수는 연구 종료 시 24시간 소변 유리 코티솔의 정상 (24-hour urinary free cortisol; UFC ≤50 μg/24 hours)이다. 다기관 파일럿 연구에서는 일차 평가 변수로 UFC의 정상화 또는 기저치 대비 UFC의 50% 이상 감소로 정하였다. 16명의 환자가 동의하였고 9명의 환자가 치료를 받았다. 평균 나이 47세, 모두 여자이며 평균 유병기간은 5년이며 이 중 2명은 진단 받은 지 6개월 이내에 연구에 포함되었다. 진단 당시 최대 종양 크기 10mm 초과 환자는 3명, 4mm 2명, MRI에서 종양에 보이지 않는 환자 2명, 진단 당시 종양 크기 기록이 없는 환자 2명이 포함되었다 (Table 1).

9명 환자 모두 셀리시클립 (seliciclib) 치료 후 24시간 UFC가 11~75% 감소하였다 (Figure 1).

Mean UFC가 기저 대비 42% 감소하였다 (Baseline : 226.4±140.3 μg/24 hours vs. Study end : 131.3± 114.3 μg/24 hours). 3명의 환자는 50% 이상의 UFC 감소(range, 55%-75%)를 달성했고, 2명의 환자는 48% 감소를 보였다. UFC 정상화가 된 환자는 없었다. 혈장 ACTH는 48% 이상의 UFC 감소를 달성한 환자에서 19% (P=0.01) 감소했다. 3명의 환자에서 간 효소 상승, 빈혈 또는 크레아티닌 상승이 발생했으며, 용량 중단 또는 감소로 해결되었다. 2명의 환자에게서는 심각한 간 관련 부작용이 있었으나 약제 중단 4주 이내에 호전되었다. 셀리시클립 (seliciclib)은 쿠싱병에서 뇌하수체 코르티코트로프 (pituitary corticotroph) 를 직접 표적으로 삼아 코티솔 상승을 낮출 수 있다. 셀레시클립 (seliciclib) 잠재적인 간 독성은 치료의 중단으로 해결되었다. 가장 낮은 유효 약제 용량에 대한 추가 연구가 필요하다.

Key Words: Cushing disease, pituitary adenoma, adrenocorticotrophic hormone, cortisol