1. 연구실 개요

본 연구실은 배아, 성체 줄기세포의 증식, 유지 및 분화의 분자적 조절 기전 연구를 통하여 퇴행성 질환을 극복하고자 하는 노력을 진행하고 있습니다. 연구실을 운영하기 시작한 2007년 이래로 근육, 심장 근육 및 신경 조직을 대상으로 폭넓은 연구를 수행하였습니다. 특히, 미세환경 신호전달 체계인 Sonic hedgehog (Shh) 신호전달, Wnt 신호전달을 비롯하여 세포부착분자(Cdon, Boc, Gas1) 그리고 후성유전체 조절인자들(PRMTs)의 기능 및 기전 연구를 다양한 knockout 생쥐 모델과 동물 질환 모델 그리고 배아 및 성체 줄기세포를 이용하여 수행하고 있습니다.

현재 중점적으로 진행되고 있는 연구분야로서, 1) 노화로 인해 발생되는 근육 감소 질환인 노화성 근감소증(Sarcopenia)의 원인 기전 및 치료제 개발을 위하여 ① 미토콘드리아 항상성 조절 기전 연구, ② 근육 재생의 핵심 요소인 근육 줄기세포의 조절 및 노화 기전 연구, ③ 근육 기능 조절에 중요한 신경근 접합부의 퇴화 기전을 연구 중입니다. 그리고, 2) 비임상 시험의 동물 모델 대체를 목표로 인체 모사가 가능한 심장 및 근육 오가노이드의 개발 및 고도화 연구를 진행 중이며, 더불어 3) 심혈관 질환의 기전 및 치료제 개발 연구에 전념하고 있습니다.

또한 본 연구실은 연구개발 결과를 보다 발전적으로 적용하고 확대하기 위해, 근육질환 치료제 및 신약개발 전문 업체인 애니머스큐어㈜와 긴밀한 연구 협업 체계를 구축하고 있습니다.

2. 주요 연구 내용

1) 노화성 근감소증의 원인 기전 규명 및 치료제 개발 전략 수립

본 연구실에서 활발히 진행되고 있는 분야는 노화성 근감소증 치료제 개발 및 근감소증 원인 기전 연구입니다. 노화성 근감소증의 원인을 ① 미토콘드리아 기능 저하, ② 근육 줄기세포 노화, 그리고 ③ 신경근 접합부의 퇴화로 구분하고, 이를 회복하는 연구에 집중하고 있습니다[그림 1].

① 노화된 근육은 미토콘드리아의 기능 감소 및 이상을 동반하는데, 이는 에너지 대사이상을 유발하고 산화성 스트레스를 악화시켜 근육의 퇴행을 야기하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 미토콘드리아의 기능 강화 및 항상성 회복은 근육 노화 극복에 매우 중요한 기전으로 사료되며, 현재 다양한 분자적인 기전 연구를 통하여, Pgc-1α, Prmt1, Cdo 등과 같은 핵심 유전자들의 역할을 규명하고 있습니다. 이들은 근육 줄기세포 기능 및 항상성 유지에도 필수적인 것으로 확인되며, 해당 유전자들을 타깃으로 하여 근감소증 치료제 개발의 가능성을 타진하고 있습니다.

② 근육 줄기세포는 근육 재생의 원천인 만큼 평생 동안 근육을 유지하는데 중요합니다. 매일 성인 근육에서 1~2%의 근 핵이 치환된다는 사실은, 일상생활에서도 근육 재생 과정이 근육을 유지하는데 기여하고 있다는 의미이기도 합니다. 본 연구실은 오랫동안 근육 발생 및 근육 줄기세포 노화 기전을 연구해 왔고, 현재 확인된 기전들을 통한 노화성 근감소증 치료제 개발 전략을 수립하고 있습니다.

③ 많은 제약회사들이 근감소증 치료제 개발을 위해 노력했지만 결국 근기능 회복에 실패하였고, 최종적으로는 임상시험에서 고배를 마셨습니다. 그 이유는 근육량 증가 기전에만 집중하여 통합적인 근신경계까지 염두에 두지 못했던 한계가 존재해 왔습니다. 근육과 신경의 접합부인 신경근 접합부는 실질적 근육 기능에 가장 중요한 극점입니다. 따라서 이를 대상으로 노화성 퇴화 기전을 연구하고 이를 통해 실질적 근감소증 치료제 개발 전략을 수립하고자 노력 중에 있습니다.

2) 인체 모사 오가노이드 기반 질환 모델 확립 및 치료 효능 평가 플랫폼 구축

동물모델과 인간 사이의 생물학적 차이를 극복하기 위해 다양한 인간 유래 in vitro 모델이 활성화되는 가운데, 오가노이드는 인간 세포로 형성된다는 점과, 자가 조직화로 형성된 3D 장기 모사체로서 세포 다양성 및 구조적 재현이 실제와 유사하다는 장점으로 인해 이를 활용한 연구가 증가하고 있습니다.

본 연구실에서는 신경근 오가노이드와 심장 오가노이드를 개발하였고, 이를 활용한 연구를 진행 중입니다. 신경근육 질환은 신경근 접합부를 통해 밀접하게 상호작용하고 있는 말초신경 또는 근육의 이상으로 인한 모든 질병들을 의미하며, 고령화에 따라 치료에 대한 수요가 증대되고 있습니다. 발생 기원이 다른 두 조직을 모두 재현해 내야 하는 어려움으로 인해 신경근 오가노이드 연구가 미흡한 상황에서, 본 연구실은 운동신경세포의 분화와 근육세포의 성숙을 함께 유도한 신경근 오가노이드 모델을 구축하였고, 환자 유래 세포를 이용하여 ALS, DMD를 비롯한 신경근 질환 모델 확립하고 근육의 기능을 정량적으로 평가할 수 있는 시스템을 구축하는 연구를 진행 중입니다.

또한, 본 연구실에서는 현재까지의 in vitro 모델들에서는 둥근 형태로 분화됨으로써 재현되지 않았던 심장 발달의 핵심 단계인 heart tube 형성, elongation 및 looping, 심방/심실 및 심장 구성 영역의 공간적 패터닝과 같은 초기 형태발생 과정이 재현되는 심장 오가노이드 모델을 최초로 구축하였습니다. 이를 활용해 임신성 당뇨 모델 확립 및 기전 연구, 심장 발생 과정에서의 CDO 유전자의 역할 규명 등의 연구를 함께 진행하고 있으며, 높은 구조적, 기능적 성숙도를 가진 미니 심장으로의 추가적 개발 및 성인 심장 질환 연구를 계획 중에 있습니다. 이러한 오가노이드 모델들은 궁극적으로는 동물 모델을 대체/보완하여 약물 스크리닝, 독성 평가와 같은 약물 개발 전임상 플랫폼으로 활용되어 치료 후보 물질들의 임상 시험의 성공률을 높이는데 기여할 수 있을 것으로 기대됩니다.

3) 혈관 질환의 기전 및 치료제 개발

본 연구실의 혈관 연구팀은 혈관내피세포 기능 장애와 관련된 다양한 혈관 질환의 기전과 치료법을 연구하고 있습니다. 주요 연구 분야는 심근경색(Myocardial infarction), 말초동맥질환(Peripheral arterial disease)과 같은 허혈성 질환을 비롯해, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐 섬유화(Pulmonary fibrosis) 등 노화 관련 폐질환에 이르기까지 다양한 혈관계 질환입니다. 저희 연구는 이러한 질환들이 혈관내피세포의 기능 장애와 밀접하게 연관되어 있다는 점에 중점을 두고, 그 병리 기전을 규명하며, 이를 개선할 수 있는 치료 방법을 개발하는 데 노력하고 있습니다. 본 연구팀은 다양한 세포 및 동물 모델과 함께 인간 iPSC 유래 혈관 오가노이드 모델을 사용하여 혈관 내피세포의 기능 회복, 혈관 신생 촉진, 그리고 노화 관련 질환 개선을 위한 실질적인 해결책을 제시하고자 노력하고 있습니다. 특히, 최근에는 PRMT1이라는 유전자가 혈관내피세포의 기능과 생리적 상태에 중한 영향을 미친다는 사실을 발견하였고, 이를 기반으로 한 연구를 진행 중입니다. 또한, PRMT1을 타깃으로 한 연구는 혈관내피세포의 기능 회복과 혈관 신생 촉진을 목표로, 새로운 치료법 개발에 기여할 것으로 기대됩니다. 본 연구팀은 지속적인 실험과 혁신적인 접근을 통해 혈관 내피세포의 건강을 회복시키고, 궁극적으로 심혈관 및 폐 질환의 예방과 치료에 기여하고자 합니다. 이러한 연구들은 향후 혈관계 질환에 대한 새롭고 잠재적인 치료 전략을 제시하며, 다양한 질환의 예방적 접근을 가능하게 할 것입니다.

맺음말

"멀리 가려면 함께 가라"는 말처럼, 현재 저희 연구실은 많은 연구자들의 협력과 지원을 통해 함께 성장하고 나아갈 수 있었습니다. 연구 과정에서 마주한 수많은 도전과 고민, 그리고 함께했던 순간들은 지금 돌아보면 값지고 소중한 배움으로 남았습니다. 이러한 경험들은 본 연구실이 앞으로도 창의적이고 혁신적인 연구를 지속적으로 이어나갈 수 있는 밑거름이 될 것입니다. 특히, 이번 기회를 통해 저희 연구를 소개할 수 있도록 지원해 주신 대한내분비학회 관계자분들께 깊이 감사드립니다. 또한 저희 연구가 과학 발전에 기여할 뿐 아니라 관련 분야 연구자들에게 영감과 도움이 되길 진심으로 희망합니다. 앞으로도 저희 연구실은 협력을 바탕으로 더 높은 목표를 향해 도전하며, 함께 더 멀리 나아갈 수 있는 연구를 수행하겠습니다. 학회의 모든 관계자분들께 다시 한번 감사의 말씀을 드립니다.

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