성인 잠재성 자가면역 당뇨병(latent autoimmune diabetes in adult, LADA) 은 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병의 특징을 모두 가지고 있다. LADA는 성인 당뇨병의 약 2~12%를 차지한다고 보고되며, 임상 양상은 환자에 따라 다양하다. 대부분 초기에 인슐린 치료가 필요하지 않지만 환자는 면역유전인자를 가지고 있어 서서히 제1형 당뇨병 같은 자가면역 당뇨병으로 발전한다. 치료는 혈당과 같은 대사조절과 췌도세포의 잔여 인슐린 분비 기능을 보존하는 데 초점을 두고 있고, LADA의 임상적 다양성을 고려할 때 환자의 특징에 따라 개별화해야 한다. 그러나 LADA에 대한 대규모 임상 연구가 부족하고 치료가이드라인 또한 없는 실정으로 국제전문가패널은 여러 자료를 검토하여 2020 ADA/EASD 당뇨병 치료가이드라인을 바탕으로 권고 사항을 마련하였다. LADA의 핵심 진단기준은 1) 진단 당시 30세 이상, 2) 당뇨병 관련 자가항체의 존재, 3) 진단 후 최소 6개월 동안 인슐린이 요구되지 않는 경우를 포함한다. 그 외 LADA 의 임상적 특징은 자가면역질환의 병력 또는 가족력, 제2형 당뇨병에 비해 대사증후군의 빈도는 낮으나(상대적으로 낮은 인슐린저항성(HOMA of insulin resistance index), BMI와 혈압, 그리고 정상 HDL), 심혈관 위험은 차이가 없는 점, C-펩티드가 제1형 당뇨병에 비해서 서서히 감소하는 것 등이다. Glutamic acid decarboxylase (GAD) 항체는 90%의 LADA 환자에서 양성 소견을 보이며 가장 민감한 표지자이다. 최근 국제 췌도 자가항체 표준화 프로그램에 따르면 특이도 또한 94%에서 99%으로 향상되었다고 보고된다. 임상적으로 LADA가 의심되나 GAD 항체가 음성일 경우 다른 항체를 측정할 수 있다. GAD 외의 자가항체는 IA-2A, insulin (IAA), the islet-specific zinc transporter isoform 8 (ZnT8A), tetraspanin 7 등이 있으며 IA-2(256-760)에 대한 항체는 LADA에서 민감도와 특이도가 각각 40%와 97%이다. GAD 항체가 양성으로 LADA로 의심되면 치료 방침을 정하는데는 C-펩티드 수치가 중요하다. C-펩디드를 측정할 때 혈당이 80에서 180 mg/dL 사이에 있는 것을 확인하여야 하고, 공복, 무작위, 식후 시점에서 모두 측정이 가능하다. 최근 중국과 유럽에서 진행된 전향적 연구에서는 공복시 측정을 우선시 하였다. 혼합식 부하검사(mixed meal tolerance test) 후 C-펩티드를 측정할 수도 있는데, 임상에서 번거로움을 줄이기 위해 아직 표준화는 되지 않았으나 무작위 식사 후 2시간 시점에서 C-펩티드를 측정해 볼 수 있다.

  LADA에서 치료 전략의 기준은 베타세포의 기능을 반영하는 C-펩티드에 따라서 아래와 같이 3가지로 분류한다. 1) C-펩티드 <0.3nmol/L: 제1형 당뇨병처럼 인슐린 다회요법; 2) C-펩티드≥ 0.3 and ≤ 0.7 nmol/L: ‘회색지대’ 로서 베타세포 기능부전과 당뇨병 합병증을 막기 위한 인슐린과 다른 약제의 병합요법을 시행한다. 이 경우에 베타세포기능 악화를 우려하여 저혈당을 유발하는 인슐린 분비 촉진제는 지양한다. 최소 6개월마다 C-펩티드를 추적한다; 3) C-펩티드 > 0.7 nmol/L: ADA/EASD의 제2형 당뇨병 알고리즘을 따라 치료하지만 혈당조절이 불량하면 C-펩티드를 측정하고 치료 방침을 수정한다. 이 집단에는 자가항체의 위양성 가능성도 염두에 둔다. 경구약제 중에서 SGLT-2 억제제는 정상 체중의 환자에서 사용할 때는 케톤산증의 가능성을 높일 수 있으므로 유의한다. 국제전문가패널은 새로 진단된 모든 당뇨병 환자를 대상으로 LADA의 가능성에 대한 선별 검사를 권고한다.

코타두타이드(otadutide)는 Glucagon like peptide-1 (GLP-1)과 Glucagon 이중 길항제로 최근 제2형 당뇨병 환자에서 비알콜성 지방간염과 만성신부전 치료제로 개발 중이다. 제2형 당뇨병 환자에서 비알콜성 지방간질환은 심혈관 질환과 신기능 부전에 대한 위험 인자로 치료가 중요하지만 뚜렷한 치료제가 없는 실정이다. 최근의 여러 연구에서 리라글루타이드(Liraglutide)나 세마글루타이드(Semaglutide) 같은 GLP-1 수용체 작용제 치료가 비알콜성 지방간염의 호전 소견을 보여주었지만, 체중감소를 보정하면 효과가 없어진다는 상반된 결과를 보여준 연구도 있었다. 본 연구는 phase 2b 임상 연구로 2017년 8월부터 2019년 6월 동안 메트포민 단독치료로 혈당조절이 충분치 않은(HbA1c, 7.0~10.5%) 체질량지수 25 kg/m2 이상, 18세 이상의 제2형 당뇨병 환자 834명을 대상으로 5군[코타두타이드 100μg (100명), 200μg (256명), 300μg (256명); 위약군 (110명); 리라글루타이드(liraglutde) 1.8mg (110명)] 으로 나누어 진행한, 전향적 무작위 이중맹검 임상연구이다. 총 54주 동안 진행하였으며 HbA1c, 체중, 간손상의 생물학적 지표와 간섬유화 정도를 측정하였다. 결과는, 코타두타이드를 사용한 세가지 용량 군은 모두 위약군에 비해 HbA1c와 체중을 감소시켰다 (HbA1c; -1.03%, -1.16%, -1.19% vs. -0.45%, P <0.001, body weight; -3.70kg, -3.22kg, -5.02kg vs. -0.68kg, P <0.001). 그러나 코타두타이드 군은 HbA1c와 체중감소에서 리라글루타이드 군(HbA1c; -1.17%, body weight; -3.33kg)과는 차이가 없었다. 코타두타이드를 사용한 세가지 용량 군 모두에서 위약군에 비해 지질수치, AST, ALT, propeptide of type III collagen 수치, fibrosis-4 index, 비알콜성지방간 섬유화 점수를 개선시켰다. 그러나 코타두타이드 군은 위와 같은 지표에서 리라글루타이드 군과 차이가 대체로 없었다. 그러나 300μg 고용량 코타두타이드 군에서는 체중, 중성지방, AST, ALT을 리라글루타이드 군에 비해 더 감소되었다. 코타두타이드의 가장 흔한 부작용은 오심(35%)과 구토(17%)였으나 시간이 지남에 따라 호전되었다. 본 연구를 통해 코타두타이드 군은 혈당, 체중, 간손상 및 간섬유화 지표에서 전반적으로 리라글루타이드와 차이가 없다고 평가할 수 있으나, 300μg 고용량 코타두타이드 사용군에서 리라글루타이드 1.8mg 군에 비해 일부 체중 및 간손상에 대한 호전 소견을 보였다. 이는 GLP-1 작용 외에 추가적인 글루카곤의 효과로 추정할 수 있는 부분이다. 앞으로 GLP-1과 glucagon 이중 길항제의 대사적인 효과와 비알콜성 간질환에 대한 추가적인 연구가 필요할 것이다.