데노수맙 투여 이후 갑작스런 중단되면 치료 이전 수준으로의 급격한 Bone turnover 상승이 관찰되고 대다수의 환자에서 빠른 골 소실이 발생된다. 심지어 일부 환자에서의 다발성 척추 골절이 관찰되는 것이 특징적이다. 이러한 Rebound phenomenon 은 데노수맙 투여의 대규모 임상 연구인 FREEDOM 연장 연구에서 이미 분석된 바 있으며, 데노수맙을 중단한 경우 위약을 중단한 경우에서보다 다발성척추골절이 빈번히 발생되었다. 본 리뷰에서는 데노수맙 중단 이후 발생되는 다발성척추골절 발생의 병태생리학적인 분석과 위험인자에 대한 업데이트된 내용을 담고있다. 이를 위해 European Calcified Tissue Society 산하 Working group에서는 데노수맙 중단 이후 골표지자, 골밀도, 골절 위험도의 변화에 대한 업데이트된 체계적 문헌 고찰을 시행하였다.

  데노수맙 중단 후 발생되는 다발성척추골절 발생의 중요한 위험인자로는 1) 기존의 척추 골절이 있었던 경우, 2) 데노수맙 중단 기간이 긴 경우, 3) 데노수맙 치료 중 고관절 골밀도 증가가 컸던 경우, 4) 중단 이후 고관절 골밀도 감소가 크게 발생한 경우 로 요약되며, 그 밖에도 5) 비교적 젊은 여성의 경우, 6) Chronic Kidney Disease 가 있는 경우, 7) Vertebroplasty 를 받은 경우 등도 추가적인 위험인자로 제시되고 있다. 기존에 보고된 Case series 에서는 데노수맙 투여 이전에 투여된 비스포스포네이트가 데노수맙 중단 이후 발생되는 rebound phenomenon 발생을 완화시킨다고 보고하였으나, 아직 명확한 근거는 부족한 실정이다. 데노수맙 중단 이후에 antiresorptive 제형을 이어서 투여하면 데노수맙 중단 후 발생되는 골소실을 어느정도 예방하지만, 이 역시도 기존에 데노수맙을 투여했던 기간에 따라 효능이 달라지는 것으로 보고되었다.

  현재까지의 근거에 따르면 데노수맙 투여 기간이 rebound phenomenon 발생과 관련이 있고, 데노수맙 투여 기간에 따라 비스포스포네이트 등 antiresorptive 제형을 이어서 사용하였을 때의 효과가 다르게 나타난다. 데노수맙 투여 기간이 2.5년 미만으로 짧은 경우, 데노수맙 중단 이후 zoledronate를 투여하더라도 데노수맙으로 증가된 골밀도를 어느정도 유지하는 데에는 효과적이었지만, 데노수맙 투여 기간이 2.5년 이상으로 상대적으로 길었던 경우에는 데노수맙 중단 이후 zoledronate를 이어서 투여하더라도 데노수맙 투여로 증가된 골밀도를 유지하는 데는 덜 효과적이었다.

  데노수맙을 적어도 2회이상 투여 후 중단하면 다발성척추골절을 특징으로 하는 rebound phenomenon 발생 위험이 의미 있게 증가된다. 이를 예방하기 위해서는 데노수맙을 중단 없이 투여하거나 혹은 데노수맙 중단 이후에 비스포스포네이트를 이어서 투여하는 것이 필요하다. 선행된 데노수맙 치료기간이 2.5년 미만으로 짧은 기간일 경우가 2.5년 이상으로 긴 기간일 경우일 때 보다 비스포스포네이트를 이어서 투여함에 따른 골소실 및 골절 예방 효과가 더 크다. 아울러, European Calcified Tissue Society 에서는 환자의 순응도 및 여러 경구 비스포스포네이트 제형의 부작용을 고려할 때 데노수맙 중단이후에는 zoledronate 의 투여가 가장 적절하고, 특히 선행 데노수맙 투여 기간이 2.5년 보다 긴 경우에는 반드시 zoledronate를 투여할 것을 권고하고 있다. 아울러, 데노수맙 중단 이후 teriparatide의 투여는 권고되지 않는다. 현재 다양한 비스포스포네이트 제형을 바탕으로 한 임상연구가 진행되고 있으므로 데노수맙 중단 후 투여 가능한 다양한 regimen에 대한 근거가 마련될 것을 기대한다.

  주제 문장: 데노수맙 중단이후에는 데노수맙 투여로 얻게 된 골격계에 대한 유리한 효과가 빠르게 소실되는 ‘rebound phenomenon’ 이 발생된다. 특히 다발성척추골절의 발생은 매우 우려 스러운 상황으로 데노수맙 중단 이후에는 증가된 bone turnover 를 줄일 수 있는 적절한 치료 전략이 반드시 필요하다.

  비타민D 농도가 낮은 경우 높은 체중과 체지방과 관련되어 있다는 기존의 여러 관찰 연구가 있어왔으며, 이는 비만인 사람들에서 비타민D가 지방 조직 안에 격리(sequestration)되고 큰 부피에 희석되기 때문인 것으로 알려져 있다. 하지만, 무작위 대조군 연구 (randomized controlled trial, RCT)에서는 비타민D를 투여하더라도 body composition 에는 큰 차이를 미치지 못하는 것으로 밝혀졌다. 하지만, 기존의 RCT들은 연구 기간이 짧거나, 표본수가 적었으며, 또한 당뇨 환자 혹은 비만 환자를 대상으로 한 연구들이었다는 등의 제한점이 있었다. 이에, 본 연구에서는 50세 이상 남자 및 55세 이상의 여자 771명 (남자 411명, 여자 360명)을 대상으로 비타민 D3 (2000 IU / day) 투여군과 위약군 사이에서의 체중, 체질량지수 및 body composition의 변화를 평균 5.3년간 전향적으로 측정하여 비교하였다. 참고로, 이 연구의 parent 연구인 VITAL 연구는 비타민D3 보충제 (2,000 IU/day) 및/혹은 오메가3 지방산 (1 g/day)이 암 및 심혈관 질환의 1차 예방에 미치는 영향을 조사한 연구이며, 이 연구는 parant VITAL 의 sub-cohort 연구이다.

  기존의 다른 연구에서는 대부분 체중이나 체질량지수 변화만을 endpoint로 평가하였지만, 이 연구에서는 dual-energy X-ray absorptiometry를 사용하여 체성분에 대한 다양한 분석을 한 것이 특징이다. 분석 결과, 비타민 D3 투여군에서는 위약군과 비교하여 체중, 체질량지수, 허리둘레, body fat percentage, fat to lean mass ratio, truncal fat mass, Fat mass index, visceral adipose tissue area 에서 차이는 없었다. 이러한 결과는 성별, 인종, 체지방 지수 또는 기저 총 비타민 및 유리 비타민 농도에 따라서도 다르지 않았다. 다만, 비타민 D3 보충제의 투여가 정상 체질량지수를 가진 대상자에서 body fat percentage를 약간 향상 시켰지만, 과체중 또는 비만인 경우에서는 그마저의 효과도 관찰되지 않았다.

  일반적인 성인 (이 연구에서는 남자 50세 이상, 여자 55세 이상)에서 비타민 D3의 보충은 위약 대비 체중이나 body composition의 개선을 보여주지 못하였다. 정상 체지방의 대상자에서는 비타민 D3 보충이 body fat percentage에서 약간의 유익한 효과를 보여주었지만, 이를 확인하기 위한 추가 연구가 필요하다..

  주제 문장: 771명에 대한 무작위 대조군 연구 결과 일반적인 성인 (남자 50세 이상, 여자 55세 이상)에서 비타민 D3의 보충은 위약 대비 체중이나 체질량지수 및 기타 body composition의 개선을 보여주지 못하였다.