기존에 장기간 투약이 가능한 항비만치료제의 효과는 4.0-10.9% 정도로 더 효과적이면서 투약 회수를 줄일 수 있는 치료제에 대한 요구가 있어왔다. 본 연구는 전세계 16 나라의 129 기관에서 참여한 다기관 무작위 배정 임상연구로써 Semaglutide 2.4 mg 주 1회 요법과 위약을 비교한 임상연구이다. 연구 대상자는 18세 이상 남녀로 BMI 30 kg/m2 이상, 또는 27 kg/m2 이상이면서 비만과 관련 합병증을 동반한 사람이 대상이 되었다. 당뇨병 환자는 제외되었다. 임상약과 위약에 2:1 무작위 배정되었으며, 모든 연구 대상자에게는 4주 간격으로 개인 상담이 진행되었다. 하루 총 500 kcal 부족한 열량 공급 및 주당 걷기 등의 150분의 신체활동이 추천되었다. 2018년 11월까지 Semaglutide군에 1,306명, 위약군에 655명이 등록되었으며, 94.3%의 대상자가 68주차까지 추적 관찰되었다. 연구 대상자의 평균 나이는 46-47세였으며, 70% 이상이 여성이었고, 기저 BMI는 37.8 kg/m2 (Segmaglutide 군)와 38.0 kg/m2 (위약군)이었다. 일차 유효성 평가 변수였던 기저 대비 체중감소 비율은 Semaglutide 군에서 -14.9%, 위약군에서 -2.4%으로 양 군간의 차이는 -12.4%으로 유의하였다. 또한 5% 이상 체중 감소에 도달한 대상자 (co-primary outcome)는 투약군에서 86.4%으로 위약군의 31.5%보다 우월하였다. 각각 10%, 15%의 체중 감소에 도달한 대상자는 Semaglutide 군에서 69.1%와 50.5%에 달했다. 140명에서 DXA으로 체성분 분석이 시행되었고, Semaglutide 군에서 총 체지방량과 내장지방량의 감소 효과를 확인할 수 있었다. 뿐만 아니라 Semaglutide 군에서 허리둘레, 혈압, 당화혈색소, 지질, CRP 값 등의 심대사 지표의 개선 효과가 확인되었다. 등록된 40-45% 의 대상자가 당뇨병 전 단계였으며, Semaglutide에 속한 84.1%에서 68주째 정상 혈당에 도달하였고, 이는 위약의 47.8% 보다 큰 수치였다. 부작용 측면에서는 GLP-1 수용체 작용제의 특성에 따라 소화기계 부작용이 위약에 비해 흔하였으며 (74.2% vs. 47.9%), 대부분은 경증에서 중등도로 일시적인 경우가 대부분이었다. 하지만 약제의 중단이 필요한 경우가 Semaglutide에서 위약 대비 더 많았다 (7.0% vs. 3.1%). 이번 3상 임상시험 연구의 이름은 STEP1 연구로써 Semaglutide 2.4 mg을 이용한 항비만치료제 3상 연구의 첫번째 결과로써 의미가 있으며, 같은 해 발표된 비만한 2형 당뇨병 환자에 대한 STEP2 연구 (Lancet 2021; 397: 971-984) 와 intensive behavioral therapy에 더하여 효과를 확인한 STEP3 연구 (JAMA 2021; 325(14): 1403-1413)를 함께 참고할 필요가 있겠다. Semaglutide 2.4 mg 용법은 기존의 약력학 연구결과 매일 0.4 mg 을 투여하는 것과 steady-state에서의 혈중 농도가 유사하여 선정된 용량이다. 현재 시판 중인 Liraglutide 가 하루 1회 투약이 필요한 점에 비해 Semaglutide 2.4 mg 주 1회 용법은 약물 투약의 편이성 측면에서 유리하다. 하지만 연구 대상자가 대부분의 백인과 70% 이상이 여성이었다는 점에서 임상연구의 효과와 부작용의 결과를 일반화하기 어렵다는 한계점이 있다. Julie R. Ingelfinger 와 Clifford J. Rosen 은 Editorial에서 위소매 절제술에서 보이는 20-30% 정도의 체중감소와 비교할 만큼 효과적인 대상자 (기저 대비 20% 이상 체중 감소) 가 32%에 달하였으며, 향후 semaglutide 와 비만수술과의 효과 비교 연구의 필요성에 대해 언급하였다. 하지만 승인 이후 퇴출 되었던 여러가지 항비만치료제의 과거를 돌이켜보며, 효과 뿐만 아니라 부작용 측면에서도 관심을 가지고 다양한 임상 결과를 지켜봐야하겠다.

  저칼로리 식이요법 이후 에너지소비율 감소 및 식욕 증가로 인해 체중이 다시 증가하는 현상을 자주 경험하게 된다. 따라서 체중 감량 이후에 감량한 체중을 효과적으로 유지하기 위한 치료적 중재가 필수적이다. 본 연구는 연구자 주도 임상시험으로 Hvidovre Hospital과 University of Copenhagen 에서 시행되었다. 연구대상자는 18-65세 성인으로 BMI 32-43 kg/m2 인 경우 대상이 되었으며, 당뇨병 환자는 제외되었다. 8주간 하루 800 kcal의 저칼로리식이를 시행하였고 (Cambridge weight plan), 이후 5%의 체중 감량에 도달한 대상자가 다음 4가지 중재 [1) 운동요법, 2) Liraglutide, 3) 운동요법 + Liraglutide, 4) 위약] 에 무작위 배정되었다. 1년 동안 중재를 시행하였으며, 총 12회의 개인 면담이 이루어졌다. 운동군에 속할 경우에는 주당 중강도 운동을 150분 이상 또는 고강도 운동을 75분 이상 시행하도록 권고되었고, 전문 지도자에 의해서 개인 또는 단체 운동에 참여할 수 있었다. Liraglutide는 0.6 mg/day으로 시작하여 주마다 용량을 증량하여 최고 3.0 mg/dL를 투약하도록 하였다. 일차 유효성 평가 변수는 무작위 배정 이후(0주차) 52주차의 체중 변화였으며, 체지방 변화를 포함한 대사 지표들이 이차 유효성 평가변수로써 수집되었다. 총 215명의 연구대상자가 등록이 되었으며, 이중 195명이 8주차에 5% 이상 체중감소를 달성하였다. 이들을 대상으로 각 중재 군에 1:1:1:1의 비율로 무작위 배정되었고, 최종적으로 166명이 마지막 관찰까지 연구에 참여하였다. 1년 째 위약대비 1) 운동요법군에서 -4.1 kg (95% CI, -7.8, -0.4, p = 0.03), 2) Liraglutide 군에서 -6.8 kg (95% CI, -10.4, -3.1, p <0.001), 3) 병합군에서 -9.5 kg (95% CI, -13.1, -5.9, p <0.001)으로 유의한 체중감소 효과를 확인하였다. 또한 병합군은 운동 단독요법에 비해서도 유의하게 큰 체중감소 효과 (-5.4 kg)를 보였으며, Liraglutide 단독군과는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. DXA으로 평가한 체지방 감소는 병합군에서 3.9%였으며, 이는 운동이나 Liraglutide 단독 요법에 비해서 2배 가량 큰 수치였다. 흥미롭게도 처음 연구에 등록된 시점부터 (-8주) 52주차까지의 체중감소가 20% 이상인 대상자가 병합군에서 33%으로 보고되어, 최근에 발표된 Semaglutide 연구 (STEP1)와 견주어도 열등하지 않은 정도의 효과를 보였다고 할 수 있다. 부작용 측면에서는 Liraglutide 단독요법에서 심박동수 증가 및 담석 관련 합병증이 증가하였으나 운동을 병합한 군에서는 증가하지 않았다. 따라서 저칼로리 식이 후 의미 있는 체중 감소에 도달한 이후 추가적인 체중 감소 및 체중 증가를 예방하기 위해서는 Liraglutide와 운동요법을 병행하는 것이 안전하면서도 효과적인 치료법이 될 수 있음을 알 수 있다. 실제 연구에 시행되었던 운동 중재 방법은 환자별로 강도와 시간을 유연하게 정할 수 있도록 하여 생활습관 개선의 순응도를 높일 수 있었다는 장점이 있어 실제 임상에서 비만 환자를 진료할 때 참고할 가치가 있는 연구라고 생각된다. 또한 잘 구성된 생활습관개선 프로그램과 비만치료제를 적절히 사용하는 것은 일부환자에서 위소매 절제술에서 기대할 수 있는 정도의 큰 체중 감량도 기대할 수 있다는 점에서 시사하는 바가 크다. 본 연구에서 이번 논문에 발표된 것 외에 지방조직검사, 대사 지표 등 다양한 검사들이 시행되었기 때문에 후속으로 발표될 논문도 관심을 가지고 보면 진료와 연구에 도움이 될 것 같다.