제주대학교 의과대학 내분비대사내과 당뇨병 연구실은 2006년 고관표 교수에 의해 설립되었고, 췌장 베타세포에서의 산화 손상 모델을 구축하여 베타세포 연구에 매진하여 왔다. 현재는 내분비대사내과 고관표, 유소연 교수, 신장내과 김미연 교수 그리고 배주영 연구원이 당뇨병과 관련된 산화 손상을 주제로 활발히 연구를 진행하고 있다.

1. 당뇨병과 베타세포부전

  고혈당에 의한 비가역적인 베타세포부전을 당독성 (glucose toxicity)이라고 하며, 고농도 포도당에 의한 산화스트레스의 증가가 해당기전으로 알려져 있다. 베타세포는 다른 조직에 비해 산화손상에 취약한 것으로 알려져 있으나 그 이유는 아직 잘 알려져 있지 않다. 지금까지 산화스트레스 실험연구에서 자극원으로 주로 쓰여온 H2O2는 세포의 외부손상을 초래하므로 생리적이지 않으며, 손상을 초래하는 시간이 너무 짧아 세포를 이용한 병태생리 연구에 적합치 않다. 고농도 포도당을 이용한 산화스트레스 실험은 생리적이나, 시간이 너무 많이 소요되는 단점이 있다. 알데하이드기를 가지면서 카르복실산으로 산화되는 당을 환원당(reducing sugars) 이라고 하며 자가산화(autoxidation)와 단백질당화(protein glycation) 기전을 통해 산화스트레스를 유발한다. 환원당의 반응능은 "glucose < mannose < galactose < xylose < fructose < arabinose < ribose < dRib"의 순으로 알려져 있다. 환원당 중 가장 강력한 dRib은 혈액 및 곤충세포주에서 세포자멸사(apoptosis)를 유발한다.

  본 연구실에서는 췌장 베타세포에서 dRib에 의한 산화손상을 연구해 왔으며, dRib이 베타세포 내 활성화산소와 세포자멸사를 증가시키고 GSH와 인슐린양을 감소시킨다고 보고하였다. 또한 세포 내 GSH 증가가 dRib에 의한 산화손상을 방지하는 가장 중요한 방법임을 증명하였다. 따라서 이상의 소견들을 종합해 볼 때 dRib에 의한 산화손상의 주된 기전은 세포 내 GSH 고갈이라고 결론내릴 수 있었다.

2. system Xc-와 산화스트레스

  GSH는 glutamate, cysteine, glycine으로 구성된 삼중펩티드로서 세포내 항산화시스템에서 매우 중요한 역할을 하는 물질이다. Glutamate와 glycine은 세포 내 고농도로 존재하므로 세포 내 시스테인 저장고 (intracellular cysteine pool)가 GSH 합성의 속도를 결정하는 단계(rate-limiting step)이다. 세포배양액에 존재하는 cysteine의 90%는 빠르게 cystine으로 산화되며, 산화된 cystine이 세포막을 통과한 후 세포 내에서 다시 cysteine으로 환원된다. 따라서 cystine의 세포막이동은 GSH 합성의 필수조건이다. 세포막에 존재하는 system Xc-는 cystine을 세포 내로 이동시키는 아미노산 수송체로, 결국 GSH 합성에 있어 중요한 역할을 한다고 볼 수 있다. 본 연구실에서는 췌장 베타세포에서 dRib가 system Xc-의 기능을 억제하여 cystine의 세포 내 이동을 감소시키므로 세포 내 GSH가 고갈된다는 것을 발견하였다. 이를 증명하기 위해 system Xc-의 기능적 단위인 xCT 유전자를 Lentivirus를 이용하여 베타세포주인 RIN-5F세포에 stable transfection 하여, xCT overexpression cell line 을 구축하였다. 최근 베타세포주에 xCT 유전자를 과발현시키면 system Xc-기능이 항진되어 세포 내 cystine 이동이 증가되며, 결국 항산화방어의 핵심역할을 수행하는 GSH의 세포 내 함량이 증가되고 dRib 자극에 의한 베타세포의 자멸사가 예방된다는 내용을 발표하였다(Koh et al., FRBM, 2020).

  제2형 당뇨병은 그 병인에 있어서 말초 조직의 인슐린저항성과 췌도 베타세포부전을 특징으로 한다. 많은 당뇨병 약제들이 개발되고 있으나 췌도 베타세포부전을 예방 할 수 있는 효과적인 방법은 없는 실정이다. 당뇨병 유병 기간이 길어지고, 혈당 조절 이 불량 할 수록 당독성 및 여러 기전에 의해 베타세포는 점점 기능이 떨어지고 고사하며, 이로 인해 혈당은 더 악화되는 악순환이 반복된다. 이에 본 연구실에서는 제2형당뇨병 환자의 혈당 조절 및 치료제 개발 등에 기여하고자 베타세포의 당독성 기전과, 다른 조직에 비하여 산화스트레스에 취약한 이유 등에 대하여 연구를 수행하고 있다.