본 연구실은 충남대학교 의과대학 의학과 및 의과학대학원에 소속되어 있는 연구실로, 내분비대사질환에서의 미토콘드리아 학계를 이끄시는 송민호 교수님을 필두로, 두경부종양학 수술 및 연구를 하시는 이비인후과 구본석 교수님을 비롯한 다학제로 구성된 여러 교수님들 및 박사님들, 학생들로 이루어져 있다. 본 실험실에서 미토콘드리아 기능 이상을 비롯한 스트레스 반응에 의하여 유도되는 미토카인(mitokine)의 종양 제어 기작 연구에 대하여 소개하고자 한다.

종양내 미토콘드리아 스트레스 반응 및 미토호메시스(mitohormesis)

  세포의 강력한 에너지 공장인 미토콘드리아는 노화와 신경퇴행성 질환, 심장 질환들과 같은 질병들에서 뿐만 아니라 종종 암에서도 제대로 기능하지 않는다. 그러나 미토콘드리아에서의 이러한 변화가 실제로 암이 퍼지는데 기여하는지는 지속적인 논쟁의 대상이 되어왔다. 특히 미토콘드리아 스트레스를 조절하고 세포 보호 기전의 지속적인 활성화를 유발할 수 있는 현상인 미토호메시스는 여러 기관의 항상성에 중요한 역할을 한다고 알려져 있으나, 종양세포에서는 오히려 이러한 미토호메시스에서 나오는 미토카인이 암세포의 분열 및 증식을 유도하기도 하기 한다. 뿐만 아니라, 최근 급증하는 유전체학의 발달로 밝혀진 종양 세포내 다양한 미토콘드리아 유전자 변이의 발굴은 이러한 미토콘드리아 기능 이상이 종양 형성의 초기 단계에 필수적이라는 근거를 제시하고 있기 때문에, 종양의 각 발생 단계별 변경된 미토콘드리아 기능 및 미토콘드리아 스트레스 반응 및 미토호메시스에 대한 통찰은 새로운 암 치료 접근법으로 이어질 수 있다.

미토콘드리아 에너지 대사 변화로 유도되는 미토카인, GDF15(Growth differentiation factor 15) 기반 암 제어 기작

  미토카인은 미토콘드리아 스트레스 반응, Mitochondiral unfolded protein response (UPRmt), 에 의하여 분비되는 사이토카인이다. 대표적으로 fibroblast growth factor 21 (FGF21), growth differentiation factor 15 (GDF15), adrenomdulluin 2 (ADM2) 등이 알려져 있다. 본 연구실에서는 mitoribosomal factor인 Crif1이 다양한 조직특이적 결핍 마우스에서 미토콘드리아 에너지 대사변화와 함께 미토카인의 방출을 확인한 바 있으며, 특히 이러한 미토카인은 유전적 혹은 환경적 대사 스트레스 상황에서 대사적 스트레스를 감소하는 역할을 함을 주도적으로 규명하였다. 기존 다양한 연구들에서 FGF21와 GDF15은 대사성 질환 뿐 아니라 암 환자들에서도 혈중 농도가 증가한다는 보고가 있었으며, 정상조직에 비하여 종양 조직 내에서의 발현이 증가함이 알려져 있었기 때문에 본 연구실은 종양내에서의 미토카인의 역할에 대한 규명을 하고자 하였다. 본 연구진은 비만인 갑상선암 환자들에서 FGF21혈중 농도가 정상체중인 환자들에서보다 높은 것을 확인하였으며, 암세포주에서 FGF21이 FGFR관련 신호전달체계가 암세포 증식 및 전이를 유도하는 것을 규명하였다 (PMID: 31408968). 또한 BRAF^V600E변이를 가지고 있는 갑상선 유도암 세포주인 하나인 BCPAP세포에서 미토콘드리아 DNA mutation이 있는 세포로 알려진 XTC-UC1세포주에서와 같이 망가진 미토콘드리아의 형태학적 변화를 관찰할 수 있었고, 정상세포에 비하여 증가된 미토콘드리아 스트레스 반응 및 미토카인의 발현를 확인하였다. 뿐만 아니라, 본 연구자는 증가된 GDF15이 갑상선암 종양을 촉진하는데 주요한 신호전달체계인 STAT3와 positive feedback를 형성하고 있다는 것을 증명하여, 난치성 갑상선암에서 GDF15와 STAT3를 동시에 억제하는 경우 종양제어기작이 효과적으로 일어날 수 있다는 기전을 제시하였다 (PMID: 33256569).

갑상선암에서 관찰되는 미토콘드리아 이상 및 미토카인, GDF15의 종양제어 역할

맺는 말

  지난 수년간 면역항암제 효능으로 인한 수요의 급등으로 암 치료시장의 패러다임이 변화하였다고 하여도 과언이 아니다. 최근 이러한 면역항암제 치료 반응을 예측하거나 불응성 면역항암제 환자군에서의 미토호메시스 및 미토카인의 역할의 중요성이 대두 되고 있으며, cancer induced cachexia에서의 미토카인의 중요성도 제시되고 있다. 종양의 발생 및 항암제 저항성에서의 시스 및 미토카인에 대한 연구를 지속적으로 하는 것은 난치성 암 환자에게 도움을 될 수 있는 치료를 발굴하는 토대가 될 수 있을 것이라고 기대해본다.

참고문헌

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