1. 2형당뇨병과 비만

  현대의 좌식 생활 방식(sedentary lifestyle)과 과도한 칼로리 섭취(excessive calorie intake)로 인하여, 전세계적으로 “2형당뇨병(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)” 및 “비만(Obesity)” 과 같은 대사성 질환의 발병이 급증하는 추세에 있다. 때문에, 세계보건기구 (WHO)는 2형당뇨병(T2DM) 및 비만(Obesity)을 “전 세계적인 유행병(pandemic diseases)”로서 간주하고 있으며, 이들의 심혈관질환, 암 등을 포함한 생명을 위협하는 질병과의 밀접한 연관성 때문에 전 세계적으로 해결해야 할 가장 시급한 공중 보건 문제 중 하나로 손꼽고 있다.

  2형당뇨병은 2018년 기준, 한국성인(30세 이상) 7명 중 1명이 앓고 있는 질환으로, 현재 한국 유병인구는 500만 명에 달한다. “Diabesity (diabetes+obesity)” 라는 용어를 통해서 알 수 있듯이, 2형당뇨병과 비만은 밀접한 연관성을 지니고 있다. 실제, 2형당뇨병 환자의 75%가 과체중 또는 비만에 해당되며, 비만, 즉 내장 백색지방의 병리학적 확장은 2형당뇨병을 유발하는 위험요소로도 잘 알려진 바 있다 [그림1]. 2형당뇨병과 비만은 공통적으로 간, 지방, 근육 등 인슐린 민감성 장기에서의 인슐린 저항성(Insulin resistance)을 근간으로 유발되며, 지방간질환, 암, 심혈관질환 등의 만성합병증 및 동반이환(comorbidity)의 유병률을 높인다.

그림1. 제 2형 당뇨(type 2 diabetes) 및 비만(obesity)

2. 당뇨∙비만 연구실 (Laboratory of Diabetes and Obesity)

  인체의 주요 에너지원으로서 글루코스대사와 지질대사의 이상은 인슐린 저항성을 유발하며, 이는 당뇨병 및 비만 유발과 밀접한 연관성을 맺고 있다. 본 연구실에서는 다양한 “식이섭취 마우스 모델 (High-fat diet; 고지방 식이, High-carbohydrate diet; 고탄수화물 식이, Nonalcoholic steatohepatitis diet; 비알콜성 지방간염 식이)” 및 “타겟 결손 마우스 모델”을 구축을 통해 2형당뇨병, 비만, 비알콜성 지방간염 (NASH)을 제어할 수 있는 인자를 발굴하고, 궁극적으로는 다양한 대사성 질환의 치료를 위한 물질 개발을 목표로 연구를 수행하고 있다.

■ 간질환
Keywords: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD); Non-alcoholic steatohepatitis (NASH); Hepatocellular carcinoma (HCC); Insulin resistance; Inflammation; Fibrosis; Multiple-hits

1) 비알콜성 지방간/비알콜성 지방간염 (NAFLD/NASH)

  2형당뇨병 및 비만과 더불어, 비알콜성 지방간(NAFLD)은 전체 인구의 30% 가량에서 나타나는 가장 흔한 간질환으로, 비알콜성 지방간염(NASH), 간경화(cirrhosis), 간암(HCC) 등 만성 간질환의 근본 원인이다. 비알콜성 지방간(NAFLD)의 발생과 진행을 설명하는 이론으로 “two-hit 가설”이 널리 인정되고 있는데, 비알콜성 지방간(NAFLD)은 첫 번째 타격(First hit)으로 “인슐린 저항성”에 의해 간세포에 지방이 침착되고, 잇따라 두 번째 타격(Second hit)으로 지방과산화와 염증성 사이토카인의 과생성에 의해 “염증반응”이 유발됨에 따라 비알콜성 지방간염(NASH)으로 진행된다. 때문에, 비알콜성 지방간(NAFLD)을 간 중성지방 축적을 특징으로 하는 단순 지방증(simple steatosis)과 비알콜성 지방간염(NASH)으로 나누기도 한다. 그러나, 비알콜성 지방간(NAFLD)에서 발생하는 다양한 대사 변화는 “two-hit 가설”만으로 설명하기에 부족하다. 비만, 2형당뇨병, 대사증후군 및 이상지질혈증 같은 대부분의 대사장애는 비알콜성 지방간(NAFLD) 발병의 위험인자이다. 최근에는 비알콜성 지방간(NAFLD)의 발달과 진행이 다양한 요인을 포함하는 “다중타격(Multiple-Hits)”에 의해 유도되는 것으로 생각되고 있고, 이에는 대사조직에서 분비되는 생리활성물질, 영양 및 환경요인도 포함된다 [그림2].

그림2. 비알콜성 지방간/지방간염(NAFLD/NASH)의 다중타격(Multiple-Hits) 병인

  때문에, 치료제의 부재 속에 있는 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료 가능성을 높이기 위해 비알콜성 지방간(NAFLD)과 비알콜성 지방간염(NASH)의 영역을 세분화하여 연구할 필요가 있다. 본 연구실에서는 비알콜성 지방간(NAFLD)/지방간염(NASH) 단계별 마우스 모델을 구축하고, 간 조직으로부터 NGS를 이용하여 타겟발굴과 타겟마우스 제작을 통해 연구를 진행하고 있다 [그림3]. 그리고 이렇게 찾아진 타겟의 발현을 조절할 수 있는 물질을 찾고자, 마이토콘드리아 센싱 및 지질대사관련 유전자의 프로모터 활성 (Luciferase 기반) 및 유전자 발현 기반 in vitro system을 구축하여 치료물질을 발굴하는 연구를 수행하고 있다 [그림4].

그림3. 비알콜성 지방간/지방간염(NAFLD/NASH) 진행 단계별 마우스 모델 구축 및 스크리닝

그림4. 비알콜성 지방간/지방간염(NAFLD/NASH) 치료물질 개발을 위한 전략

2) 비알콜성 지방간/지방간염 유래 간암 (NAFLD/NASH-derived HCC)

  간암(HCC)은 가장 공격적으로 성장하는 암 중의 하나로, 이전에는 B형 및 C형 간염 바이러스(HBV, HCV) 감염이 간세포 암종의 주요 원인으로 여겨졌으나, 최근에 새로 진단된 간암환자의 최대 50%가 비바이러스성 간임으로 보고됨에 따라 비알콜성 지방간/지방간염 유래 간암 (NAFLD/NASH-derived HCC)이 강조되고 있다. 이의 병인은 매우 복잡하며, 세포가소성, 염증, 세포사멸, 세포주기 등 다양한 기전과 관련되어 있고, 이러한 간세포암종을 치료하고 개선하는 것은 쉽지 않다. 임상학적으로, 비알콜성 지방간(NAFLD)은 2형당뇨병 및 비만과 함께 동반되어, 시너지 효과를 발휘함으로써 좀 더 심각한 간부전 형태인 비알콜성 지방간염(NASH), 간경화(cirrhosis), 간암(HCC)로 좀 더 빠르게 악화된다 [그림5]. 본 연구실에서는 이러한 비가역적인 만성 간질환의 예방을 위해, 비알콜성 지방간/지방간염(NAFLD/NASH)의 치료에 대한 관심을 갖고, 관련 동물모델을 구축하여 연구를 진행 중에 있다.

그림5. 비알콜성 지방간/지방간염(NAFLD/NASH)의 간암(HCC) 진행에 있어 제 2형 당뇨 및 비만의 영향

■ 근육 유래 질환

  인구고령화가 진행됨에 따라, 노인인구 증가로 인해 만성질환의 사회∙경제적 부담이 심화되고 있다. 노인에서 나타나는 가장 큰 신체적 특징은 근육량이 감소하면서 지방량이 증가하는 체구성 성분의 변화이다. 이는 노인성 질환 유발의 근본 원인을 제공하기도 한다. 이는 “근감소증 (age-related sarcopenia)”과 복부비만, 인슐린 저항성, 혈당장애, 이상지질혈증, 고혈압 등 복합적 작용에 의해 나타나는 대사이상을 일컫는 “대사증후군 (metabolic syndrome)”과 밀접한 연관성을 맺고 있으며, 2형당뇨병, 고지혈증, 심혈관질환 및 암 등의 동반이환(comorbidity) 유병의 원인이 되기도 한다.

  본 연구실에서는 노화에 의한 근육과 근육유래의 물질이 대사기관의 병리조직학적 변화 및 대사표현형에 미치는 영향에 관심을 갖고 연구를 진행하고 있다. 특히, 대사허브(metabolic hubs)인 미토콘드리아의 기능장애는 당뇨병, 암, 심근허혈, 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease) 등의 만성질환 및 퇴행성질환과 관련이 깊기 때문에 미토콘드리아 감지기반 근육대사 연구를 진행하고 있다 [그림6].

그림6. 노화에 따른 만성질환 극복을 위한 근육 내 미토콘드리아 감지의 조절

3. 당뇨∙비만 연구실 (Laboratory of Diabetes and Obesity) 랩원 소개

그림7. 한국생명공학연구원(KRIBB)/당뇨∙비만 연구실 (Laboratory of Diabetes and Obesity)