Angiopoietin-like 3 monoclonal antibody 인 evinacumab 은 2상 proof-of-concept study 와 ELIPSE HoFH study 에서 위약대비 49%의 저밀도지단백질(low density lipoprotein[LDL]) 콜레스테롤 수치의 감소를 달성한 바 있다. 위 두 연구에서 Evinacumab 은 체중 (kg) 당 15 mg의 evinacumab 을 4주마다 정주하였다. 이 연구는 이 환자가 견딜 수 있는 최대한의 항지질약제를 사용함에도 불구하고 높은 LDL-콜레스테롤 수치를 보이는 불응성 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 하여 evinacumab 피하주사의 유효성과 안전성을 검증한 연구이다.
무작위, 이중 맹검, 위약대조, 2상 연구로 진행되었다. 최대한의 항지질약제를 사용함에도 불구하고, 죽상동맥경화증이 있는 경우 저밀도 콜레스테롤 70 mg/dL 이상, 죽상동맥경화증이 없는 경우 LDL-콜레스테롤 100 mg/dL 이상의 환자들이 선별검사를 통과하였으며, 이들은 evinacumab 피하/정주 주사 또는 위약군에 무작위로 배정되었다. 일차평가 변수는 치료 16주후 위약대비 LDL-콜레스테롤의 변화비율이다.

  272명의 환자들이 무작위로 배정되었다. 매주 evinacumab 피하 450 mg 투여군 (N = 40), 300 mg 투여군 (N = 43), 2주마다 300mg 투여군 (N = 39), 위약 (N = 41), 그리고 4주마다 체중 kg 당 15mg evinacumab (N = 39), 5mg (N = 36), 위약 (N = 34) 의 evinacumab 을 정주하는 군으로 구성되었다. 피하 투여군은 모두 PCSK9 inhibitor 를 투여 중이었고, 44% 의 환자는 고용량의 statin을 투여 중이었다. 정주 투여군은 96% 의 환자가 PCSK9 inhibitor 를 투여중이었고, 38%의 환자가 고용량의 statin을 투여 중이었다. 450mg 매주 피하투여군과 300mg 매주 피하투여군은 위약대비 각각 저밀도콜레스테롤의 -56%와 -52.9%의 감소를 보였고, 300mg 2주 투여군은 -38.5% 의 감소를 보였다. 15mg/kg 정주투여군은 -50.5%, 5mg/kg 정주투여군은 -24.2%의 감소를 보였다. 위중한 부작용은 3-16% 에서 발생하였다.

  결론적으로 불응성 고콜레스테롤혈증 환자에서 evinacumab 의 피하/정주 주사는 모두 최고 용량에서 LDL-콜레스테롤을 50% 이상 효과적으로 감소시켰다.

  Lipoprotein(a) 는 LDL 유사 지단백으로 apolipoprotein(a) 가 붙어있다는 점에서 LDL과는 차이점을 가진다. 이는 죽상경화증 및 대동맥 판막질환과의 높은 연관성이 보고된 바 있고, 그 혈중 레벨은 유전적으로 결정된다고 알려져 있다.

  소규모의 연구들에 의하면 Lipoprotein(a) 는 신생아기에는 낮았다가 생후 2년이내에 성인과 비슷한 레벨에 오르고, 그 레벨이 생애 전반에 걸쳐 유지된다. 또한 덴마크의 성인 코호트에 따르면 20%의 성인이 42 mg/dl 이상의 높은 lipoprotein(a) 레벨을 가지고 있는 것으로 보고된 바 있다. 즉, 조기 lipoprotein(a) 스크리닝은 생애 초기에 심혈관계 위험을 예측하고 적절한 intervention을 하는데 도움을 줄 것으로 기대된다.
이 연구는 제대혈에서의 lipoprotein(a) 가 신생아기 정맥혈의 lipoprotein(a) 와 연관이 있는지, 출생시 (제대혈 또는 정맥혈) lipoprotein(a) 이 유아기 (생후 2개월~15개월) 의 lipoprotein(a) 와 연관이 있는지, 그리고 이 것이 부모의 lipoprotein(a) 와 연관성이 있는지 본 연구이다.

  COMPARE study 는 Copenhagen Baby Heart Study 의 substudy 로서, Denmark 에서 출생한 450명의 신생아로 이루어진 전향적 코호트 연구이다. 혈장의 lipoprotein(a) 을 제대혈 (N = 402), 신생아기 (N = 356) /영아기 (N = 320) /유아기 (N = 148) 의 정맥혈, 그리고 부모의 정맥혈에서 측정하였다.

  Lipoprotein(a) 의 평균값은2.2 mg/dL [95% CI 1.9-2.5] (제대혈), 2.4 mg/dL [2.0-2.7] (신생아기) 이었다. 두 값은 R2 = 0.95 로 상호 높은 연관성을 보였다. 생후 2개월에 lipoprotein(a) 는 4.1 mg/dL [3.4-4.9] 이었다. 이는 신생아기의 lipoprotein(a) 결과보다 유의하게 높았고, 신생아기 lipoprotein(a) 와는 R2 = 0.68 의 연관성을 보였다. 생후 15개월의 lipoprotein(a) 는 14.6 mg/dL [11.4-17.9] 였고, 신생아기 및 생후 2개월의 결과보다 유의하게 높았으며, 부모의 결과와는 비슷하였다. 또한 신생아기의 lipoprotein(a)결과와는 R2 = 0.67 의 경향성을 보였다.

  제대혈과 신생아 정맥혈의 lipoprotein(a) 가 상위 90 백분위수 이상일 때, 생후 15개월 lipoprotein(a) > 42 mg/dL 을 각각 85% 및 89% 의 높은 positive predictive value 로 예측하였다. 또한 제대혈과 신생아 정맥혈의 lipoprotein(a) 가 상위 90백분위수 이상일 때, 부모 중 한명이라도 lipoprotein(a) 가 > 42 mg/dl 인 경우를 각각 83%, 75% 로 예측하였다.

  결과적으로, lipoprotein(a) 는 신생아기에 낮고 생후 15개월에는 어른 수준으로 높아진다. 제대혈의 lipoprotein(a) 레벨은 신생아기 lipoprotein(a) 을 예측하는 척도가 될 수 있으며, 이것이 90 퍼센타일 이상일 경우 성인기의 높은 lipoprotein(a)를 예측할 수 있겠다.