심부전은 좌심실 박출율에 따라 심박출률 감소 심부전, 심박출률 경계 심부전, 심박출률 보존 심부전으로 나눌 수 있으며, 심박출률 감소 심부전의 치료는 신경호르몬 과활성화에 관여하는 여러 치료제가 예후를 개선하는 것으로 알려져 있으나 심박출률 보존 심부전의 경우 치료방법이 제한적이다. 2형당뇨병 환자 및 심박출률 감소 심부전 환자에서 SGLT2 저해제는 심부전에 의한 입원 감소 등의 긍정적인 효과를 보였는데 심박출률 보존 심부전 환자에서의 효과는 알려져 있지 않다.
EMPEROR-Preserved 임상연구는 당뇨병 동반 여부와 상관없이 심박출률 보존 심부전 (HFpEF) 환자에서 위약 대비 엠파글리플로진 (10 mg)의 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험 감소 효과를 알아보고자 하였다.

본 연구는 좌심실 박출율이 40% 이상인 심부전 환자 5988명 (2997명 엠파글리플로진군, 2991명 위약군)을 대상으로 평균 26개월간 진행되었다. 이 중 4,005명은 좌심실 박출률이 50% 이상이었으며, 1,983명은 좌심실박출률이 50% 미만이었다. 참여자들의 평균 나이는 72세 였고, 체질량지수가 30 kg/m², 여성이 44%, 당뇨병이 50%, 사구체여과율이 60 ml/min/1.73 m² 이하인 경우가 50% 정도였다(EMPEROR-Preserved 연구에서는 사구체여과율 20 ml/min/1.73 m²까지 연구에 등록하였다).

1차 연구결과(primary outcome) 결과인 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원 사건이 엠파글리플로진군에서 13.8%, 위약군에서 17.1%로 상대적 위험을 위약 대비 21% 감소시키는 결과를 보였고 이는 주로 심부전으로 인한 입원 감소 효과로 인한 것이며 심부전으로 인한 입원은 27% 상대적 위험도 감소를 보여 주었다. 이전 연구와 비슷하게 엠파글리플로진의 효과는 약제 사용 후 곧 나타나기 시작했고, 이는 당뇨병 동반 유무와 상관없이 비슷한 이득 효과를 보였다. 주요 2차 평가 변수 분석에서도 엠파글리플로진군에서 심부전으로 인한 총 입원이 27% 감소하였으며, 사구체여과율 감소 속도도 지연시키는 것으로 나타났다. 세부분석에서 좌심실 박출율이 50% 이하인 경우와 50%에서 60% 사이인 경우 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원을 감소시켰으나 60% 이상인 경우 차이가 없는 것으로 보이나 세 군간 통계적인 차이는 없었다.

심박출률 보존 심부전 환자에서 이전에 다양한 약제가 심혈관계 사망이나 심부전으로 인한 입원에 대한 효과를 증명하기 위한 대규모 연구가 진행되었는데 효과가 없거나 candesartan, spironolactone 그리고 scubitril–valsartan 등은 10-15% 정도의 위험도를 낮추는 결과를 보여 약간의 이득 효과를 보여 주었을 뿐이다. 따라서 EMPEROR-Preserved 임상연구 결과는 심박출률 보존 심부전환자에서 임상적으로 큰 의미가 있는 것으로 평가된다.

심박출률 보존 심부전은 유병률이 높고 예후가 불량하나 효과적인 치료제가 없었으나 이번 연구결과로 환자의 치료에 새로운 방향을 제시했다고 평가할 수 있으며 앞으로 발표될 다른 SGLT2 억제제 임상연구 결과도 기대가 되는 바이다.

  GLP-1 수용체 작용제는 아메리카독도마뱀(Gila monster)의 타액에서 유래한 exendin-4 기반인지인간 GLP-1 기반 인지에 따라 나눌 수 있는데 exendin-4 기반으로는 exenatide, lixisenatide가 있고 인간 GLP-1 기반으로 만들어진 것이 dulaglutide, liraglutide, semaglutide 등이 있다. 작용시간에 따라서도 분류하는데 exenatide와 lixisenatide는 단시간 작용제로, 나머지는 장시간 작용제로 분류한다.

에페글레나타이드는 exendin-4에서 1개의 아미노산을 변경한 후 인간 유래 면역글로불린 G 단백질의 fragment crystallizable (Fc) 조각에 연결하여 약물 반감기를 늘여 주 1회 주사제로 개발되었다. 최근 에페글레나타이드의 2형당뇨병 환자에서 심혈관 및 신장에 대한 효과를 알아본 AMPLITUDE-O 연구 결과가 발표되었다. AMPLITUDE-O 연구는 28개국 344개 지역에서 4,076명의 환자에서 시행되었는데 심혈관질환의 병력 (관상동맥질환, 뇌경색, 말초동맥질환)이 있거나 심혈관질환의 위험인자를 한가지 이상 가진 남성의 경우 50세, 여성의 경우 55세 이상에서 사구체여과율이 25-60 ml/min/1.73 m² 인 2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행되었다. 세 그룹으로 나누어 매주 에페글레나타이드 4 mg 혹은 6 mg 또는 위약이 평균 1.81년 동안 투약 됐다. 1차 연구결과(primary outcome)는 주요 심혈관 사건 (비치명적 심근경색, 비치명적 뇌경색, 심혈관질환 사망을 포함한 사망)이었으며, 주요 이차 결과는 주요 심혈관사건을 포함하여 관상동맥중재술, 불안정협심증으로 인한 입원을 포함한 확장된 주요 심혈관 사건이었고, 거대알부민뇨 발생 등의 총 신장 사건도 주요 이차 결과이다.

참여자들은 평균 연령 65세, 당뇨병 유병기간 15년, 기저 당화혈색소 8.9%, 체질량지수 33 kg/㎡, 기저 심혈관질환을 90%에서 동반하고 있었으며 15%에서 SGLT2 억제제를 사용하고 있었다.
1차 연구결과는 위약 대비 에페글레나타이드 투여군에서 주요 심혈관 사건은 27%, 확장된 주요 심혈관사건은 21%, 신장 사건은 32% 감소하였다. 주요 심혈관 사건의 감소는 연구 시작 후 12개월 이후부터 뚜렷하였고 신장보호효과는 6개월 이전부터 나타났다. 이런 효과는 혈당강하효과, 혈압감소효과, 체중감소, 신장기능의 보호, 이상지질혈증 호전 등 심혈관 질환과 연관된 여러 위험인자의 호전으로 설명하고 있다. 탐색적 데이터 분석에서 주요 심혈관 사건은 용량 의존적 결과를 보였는데 4mg 투여군에서 위약 대비 18% 감소, 6mg 투여군에서 위약 대비 35% 감소를 보였다. 위약 대비 에페글레나타이드 투여군에서 주요 심혈관 사건 발생 감소 효과는 통계적으로 나이, 성별, 기저 신장기능, 기저 심혈관 질환, SGLT2 억제제 사용 유무와 상관없는 결과를 보였으나 기저 심혈관 질환을 가지고 있는 경우 그 효과가 더 큰 것으로 보여져 추후 연구가 필요하겠다.
변비, 설사, 오심, 구토 등의 소화기 부작용은 에페글레나타이드 투여군에서 위약 대비 높았다.
GLP-1 수용체 작용제 중 주요 심혈관 사건의 위험도를 감소시킨 약제는 모두 인간 GLP-1을 기반으로 만들어진 약제였다. 하지만 이번 연구결과를 통해 exendin-4 기반 에페글레나타이드 군에서도 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 결과를 보였다. AMPLITUDE-O 연구는 지금까지 발표된 GLP-1 수용체 작용제의 대규모 임상시험 중 당뇨병 유병기간이 가장 길고, 사구체여과율이 가장 낮았으며 혈당 조절이 가장 불량한 환자군으로 구성되어 있으며 최근 심혈관 질환에서 좋은 결과를 보인 SGLT2 억제제를 15% 정도 사용하는 있었는데 에페글레나타이드의 심혈관 사건 감소효과는 SGLT2 억제제 사용 여부와 상관이 없었다.